环周黏膜预切开内镜黏膜切除术与内镜黏膜下剥离术治疗直肠神经内分泌肿瘤疗效的Meta分析

王绪，高越，田雨顺，胡志朝

[北京怀柔医院（首都医科大学附属北京朝阳医院怀柔医院）普外科，北京 101400]

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一种异质性的上皮肿瘤，包括：从惰性高分化神经内分泌肿瘤到极具侵袭性的低分化神经内分泌癌[1]。全身各处均有发现，但以肺和胃肠胰最常见。在我国，直肠是仅次于胰腺的NEN 第二大好发部位[2]。直肠神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine neoplasm，RNEN）多为内镜筛查偶然发现，通常较小，很少转移，局限性、低度恶性占比达80.0%以上[3]。随着内镜医师对该类疾病认识的提高，以及结肠镜筛查的广泛开展，其检出率也在不断提高[4-6]。由于所有RNEN均具有恶性倾向[7-8]，故早期诊断和治疗非常重要。目前，北美和欧洲神经内分泌肿瘤学会等相关指南[9-10]均一致推荐，对于局限于黏膜和黏膜下层，且无特殊临床表现的RNEN（直径 ＜ 10 mm），可选择性内镜下切除。中国临床肿瘤学会[11]在2016年提出，对于直径 ＜ 2 cm的RNEN，可选择经肛门或内镜下行局部切除，但术前应行内镜超声检查，以了解肿瘤侵犯深度。各指南对于采用何种内镜切除术式治疗RNEN，尚无统一定论。较为传统的内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）虽操作简单，但其肿瘤完全切除率明显偏低[12]。目前，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是较为公认的病变完全切除率较高的术式，但其手术时间长，操作难度大，且并发症多，很大程度上限制了其广泛开展。探索操作更加简便且安全的术式，一直是临床医生努力的方向，经过不断改进，相继出现透明帽辅助内镜黏膜切除术（cap-assisted endoscopic mucosal resection，EMR-C）、环周黏膜预切开内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection with circumferential incision，EMR-CI）、双通道EMR、套扎法EMR[13]和内镜下黏膜挖除术等。众多手术方式中，何种术式更加安全、有效，尚无统一观点。EMR-CI 的设计理念融合了EMR 和ESD 各自的优点。对于EMR-CI的名称，学术界尚无统一的称谓，多数文献称之为EMR-CI，亦有学者称之为预切EMR[14-15]和改良ESD[16]等，虽然名称略有差异，但是操作步骤均包括：沿病变周围正常黏膜环形预切开之后，再用圈套器将病变切除的两个核心过程。目前，有关EMR-CI的有效性和安全性的报道多为单中心、小样本量研究，且结果存在一定的差异。本研究采用Meta分析的方法，对EMR-CI与ESD治疗RNEN的疗效进行系统评价。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 术前经组织病理学检查明确诊断的RNEN 患者；内镜下临床表现符合RNEN，且术后病理证实为RNEN的患者。

1.1.2 研究类型 病例对照研究或随机对照试验。

1.1.3 干预措施 必须同时包括EMR-CI 和ESD 两种术式。

1.1.4 文献语种 中文或英文。

1.1.5 结局指标 原始文献需至少包含有效性指标和安全性指标中的一项。

1.1.6 有效性指标 包括：内镜下完整切除率、组织学完全切除率、手术时间、病变直径、水平切缘阳性率、垂直切缘阳性率、局部复发率和远处转移率等。

1.1.7 安全性指标 包括：穿孔发生率、出血发生率和手术并发症总发生率等。

1.2 排除标准

1.2.1 研究对象 包含非RNEN患者的研究。

1.2.2 干预措施 无EMR-CI与ESD对比的研究。

1.2.3 文献类型 综述、荟萃分析、会议摘要、个案报道或无法获取原文的研究。

1.2.4 发表情况 重复发表或数据提取困难的研究。

1.2.5 病例数 每种术式的病例数 ＜ 5例。

1.3 检索策略

通过计算机检索the Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方数据和维普数据库等，时间从建库至2022 年11 月22 日。英文关键词：endoscopic mucosal resection、EMR、endoscopic submucosal dissection、ESD、rectal neuroendocrine neoplasms和rectal neuroendocrine tumors 等；中文关键词：内镜黏膜切除术、EMR、内镜黏膜下剥离术、ESD、直肠和神经内分泌肿瘤等。检索时，采用先主题词再结合自由词的检索策略，并手工检索相关研究，以保证达到全面检索。

1.4 文献筛选与数据提取

使用Note Express V3.0 整理文献，通过去重功能，删除所有重复文献。由两名研究者独立阅读文献题目和摘要，按照纳入和排除标准，初步确定可能纳入的相关研究。索取全文后，再次独立阅读全文，筛选文献，对于争议问题，由第三方裁定或小组讨论解决，确定最终纳入研究的文献。根据前期设计的表格进行数据提取，包括：1）基本信息：题目、第一作者、年份和国籍等；2）研究特征：研究类型、基线情况和随访时间等；3）结局指标：组织学完全切除率、内镜下完整切除率、手术时间、病变直径、水平切缘阳性率、垂直切缘阳性率、局部复发率、远处转移率、手术并发症总发生率、出血发生率和穿孔发生率等。

1.5 文献质量评价

对纳入研究，应用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[17]进行文献质量评价，从队列的选择（4 个条目）、可比性（2 个条目）和结局（3个条目）三大项进行评价，分别对每项中对应的条目进行分析，符合为1分，不符合则为0分，总分为9分，≥7分为高质量文献。

1.6 统计学方法

应用Rev Man 5.3 统计软件进行数据分析，计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）和95%置信区间（confidence interval，CI）表示，计数资料采用比值比（odds ratio，）和95%CI表示，通过绘制森林图，比较EMR-CI 与ESD治疗RNEN 的有效性和安全性，P＜ 0.05 表示差异有统计学意义。采用χ2检验进行异质性分析，并以I2作为衡量异质性大小的指标，若I2≥ 50.0%，认为纳入的研究间存在异质性，应用随机效应模型对效应量进行Meta 分析。此外，对于异质性较大的危险因素，采用逐篇剔除法进行敏感性分析，以保证研究的可靠性和稳定性。若I2＜ 50.0%，则应用固定效应模型进行Meta分析。当结局指标纳入文献 ≥ 9篇时，绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

通过计算机与手工检索，共获得文献583篇，使用Note Express V3.0 去除250 篇重复文献，阅读剩余333 篇文献的题目与摘要，再次去除254 篇不符合标准的文献，索取79 篇文献全文，并详细阅读后，最终确定纳入研究文献7篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 文献基本特征和质量评价

纳入研究的7 篇[14-15，18-22]文献，均为英文，并获取全文，发表于2015年-2022年，包括：6项回顾性研究和1项前瞻性研究，中国4项、韩国1项、日本1项和泰国1 项研究。共报道774 例患者。其中，EMR-CI 组199 例，ESD 组443 例，其他术式132 例。见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 The basic characteristics of included literatures

采用NOS量表对纳入的研究进行文献质量评价，7 篇文献质量评价得分均≥7 分，文献总体质量较好。见表2。

表2 纳入文献的质量评价表Table 2 The methodological quality assessment for included studies

2.3 有效性指标Meta分析结果

2.3.1 组织学完全切除率 纳入的7 项研究[14-15，18-22]报道了EMR-CI 与ESD 治疗RNEN 的组织学完全切除率。EMR-CI 组的组织学完全切除率为87.4%（174/199），ESD 组的组织学完全切除率为91.9%（407/443），经过异质性检验，I2=9.0%，提示：各研究间未见明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，组间比较，差异无统计学意义（=0.56，95%CI：0.30～1.02，P=0.060）。见图2。

图2 两组患者组织学完全切除率比较的森林图Fig.2 Forest plot of comparison of histological complete resection rate between the two groups

2.3.2 内镜下完整切除率 纳入的6 项研究[14-15，18-19，21-22]报道了EMR-CI 与ESD 治疗RNEN 的内镜下完整切除率。EMR-CI组内镜下完整切除率为96.5%（164/170），ESD组内镜下完整切除率为99.0%（406/410），经过异质性检验，I2=0.0%，提示：各研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，组间比较，差异无统计学意义（=0.33，95%CI：0.09～1.17，P=0.090）。见图3。

图3 两组患者内镜下完整切除率比较的森林图Fig.3 Forest plot of comparison of endoscopically complete resection rate between the two groups

2.3.3 病变直径 纳入的6 项研究[14，18-22]报道了EMR-CI 组与ESD 组的病变直径。经过异质性检验，I2=49.0%，提示：各研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，EMR-CI组病变直径较ESD 组病变直径小，差异有统计学意义（WMD=-0.86，95%CI：-1.33～-0.40，P=0.000）。见图4。

图4 两组患者病变直径比较的森林图Fig.4 Forest plot of comparison of the size of lesions between the two groups

2.3.4 手术时间 纳入的5 项研究[18-22]报道了EMR-CI 组与ESD 组的手术时间。经过异质性检验，I2=79.0%，提示：各研究间可能存在异质性，采用逐篇剔除法进行敏感性分析，以探寻异质性来源，逐篇去除后，异质性均未见明显变化，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，EMR-CI 组较ESD组手术时间短，差异有统计学意义（WMD=-12.48，95%CI：-16.42～-8.54，P=0.000）。见图5。

图5 两组患者手术时间比较的森林图Fig.5 Forest plot of comparison of the operating time between the two groups

2.3.5 切缘阳性 纳入的6 项研究[14-15，18-20，22]报道了EMR-CI 与ESD治疗RNEN术后病理标本的水平切缘阳性率。EMR-CI 组水平切缘阳性率为5.3%（9/169），ESD组水平切缘阳性率为3.3%（6/184），经过异质性检验，I2=0.0%，提示：各研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，组间比较，差异无统计学意义（=1.74，95%CI：0.64～4.75，P=0.280）。见图6。

图6 两组患者水平切缘阳性率比较的森林图Fig.6 Forest plot of comparison of the positive rate of horizontal resection margin between the two groups

纳入的6项研究[14-15，18-20，22]报道了EMR-CI与ESD治疗RNEN术后病理标本的垂直切缘阳性率。EMR-CI组垂直切缘阳性率为11.2%（19/169），ESD组垂直切缘阳性率为6.0%（11/184），经过异质性检验，I2=28.0%，提示：各研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，组间比较，EMR-CI组垂直切缘阳性率高于ESD组，差异有统计学意义（=2.41，95%CI：1.09～5.32，P=0.030）。见图7。

图7 两组患者垂直切缘阳性率比较的森林图Fig.7 Forest plot of comparison of the positive rate of vertical resection margin between the two groups

2.3.6 复发率和远处转移率 纳入的研究中，除INADA 等[20]的研究外，剩余的6 项研究[14-15，18-19，21-22]均报道了EMR-CI 与ESD治疗RNEN的术后局部复发率和远处转移率。EMR-CI 组局部复发率为0.0%（0/168），ESD组为0.2%（1/408），两组患者术后随访均未发现远处转移。WANG等[21]的研究中报道了259例ESD患者，仅1例30岁男患者，在术后1年出现局部复发。两组患者局部复发率和远处转移率均极低，无法进行Meta分析。

2.4 安全性指标Meta分析结果

2.4.1 并发症总发生率 纳入的7 项研究[14-15，18-22]报道了EMR-CI 与ESD 治疗RNEN 的并发症总发生率。EMR-CI 组并发症总发生率为2.5%（5/199），ESD 组并发症总发生率为4.3%（19/443），经过异质性检验，I2=0.0%，提示：各研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，组间比较，差异无统计学意义（=0.47，95%CI：0.18～1.23，P=0.120）。见图8。

图8 两组患者并发症总发生率比较的森林图Fig.8 Forest plot of comparison of the total incidence of complications between the two groups

2.4.2 出血发生率 纳入的6 项研究[14-15，18-20，22]报道了EMR-CI 与ESD 治疗RNEN 的出血发生率。EMR-CI 组出血发生率为1.8%（3/169），ESD组出血发生率为4.3%（8/184），经过异质性检验，I2=0.0%，提示：各研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，组间比较，差异无统计学意义（=0.43，95%CI：0.13～1.44，P=0.170）。见图9。

图9 两组患者出血发生率比较的森林图Fig.9 Forest plot of comparison of the incidence of hemorrhage between the two groups

2.4.3 穿孔发生率 纳入的6 项研究[14-15，18-20，22]报道了EMR-CI 与ESD 治疗RNEN 的穿孔发生率。EMR-CI 组穿孔发生率为0.6%（1/169），ESD组穿孔发生率为2.2%（4/184），经过异质性检验，I2=0.0%，各研究间异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，组间比较，差异无统计学意义（=0.46，95%CI：0.09～2.46，P=0.360）。见图10。

图10 两组患者穿孔发生率比较的森林图Fig.10 Forest plot of comparison of the incidence of perforations between the two groups

2.5 发表偏倚

各结局指标因纳入研究均较少，故未予绘制漏斗图检测发表偏倚。

3 讨论

3.1 EMR-CI治疗RNEN的临床特点

EMR-CI的设计理念融合了EMR和ESD各自的特点，其优点在于：与ESD一致，先沿病变周边黏膜环周切开，再使用圈套器沿环形切口套扎病变，并切除。环形预切开使套扎位置更加精准。EMR 直接套扎时，由于套扎环滑动，无法确保边缘切割准确，有肿瘤残留的风险。理论上，EMR-CI可以弥补EMR易发生肿瘤残留的劣势[23-24]。与ESD 相比，EMR-CI 将对技术要求最高的黏膜下剥离过程，改为简单易行的套扎电凝切除，对病变基底的处理为非直视下操作，这是与ESD 的本质区别，虽然可能降低手术操作难度，缩短手术时间，但是其准确性可能与ESD存在差异。本研究通过Meta分析，评价两种术式治疗RNEN的疗效，结果表明：两种术式的组织学完全切除率和内镜下完整切除率均无明显差异，但EMR-CI组垂直切缘阳性率明显高于ESD组，差异有统计学意义。

3.2 不同手术方法治疗RNEN的有效性和安全性

3.2.1 内镜下完整切除率和组织学完全切除率内镜下完整切除和组织学完全切除是RNEN内镜切除的首要评价指标，内镜下完整切除是评价是否达到组织学完全切除的前提。完整切除率是预防复发最重要的因素。目前，学界对该观点存在不同意见，但内镜下完整切除仍是临床专家追求的目标[25]。对于病变直径 ＜ 10 mm的G1/G2级RNEN，若达到内镜下组织学完全切除，则无需频繁进行内镜检查随访。否则，需密切随访，观察有无复发和转移[26]。不完全切除的患者有转移的风险，需要进行补救性治疗，局部黏膜下纤维化会给二次手术带来操作风险[27]，而且，未实现完全切除，会给患者的心理带来一定的影响。本研究中，EMR-CI 组与ESD 组内镜下完整切除率分别为96.5%和99.0%，组织学完全切除率分别为87.4%和91.9%，差异均无统计学意义，与黄田等[28]的Meta 分析结果一致。肖美英[13]的系统评价结果显示：m-EMR 与ESD 治疗直肠小类癌的组织学完全切除率比较，差异无统计学意义，由于纳入研究中的术式混杂，该作者对涉及EMR-CI 与ESD 对比的3 项研究进行分层分析，结果显示：组织学完全切除率亦无明显差异。本研究中，纳入研究的文献数量和患者例数均优于前述两项研究。EMR-CI在套扎切除前，需进行沿病变黏膜的环周切开操作，这有效避免了EMR 由于套扎环滑动造成的切除不准确，甚至分次切除的发生。在处理病变基底时，EMR-CI采取套扎切除的方式，其精准程度可能不如ESD，但病理结果显示，两者差异并无统计学意义，而套扎技术大幅地降低了手术难度，这一结果为该技术的发展提供了极其有利的客观依据。需要注意的是，这一结果是在未对病变直径大小进行分组，且EMR-CI组病变偏小的前提下得出的。笔者认为，应注意病变直径大小这一重要因素对套扎效果的影响，并对病变直径大小做对比分析，以进一步明确EMR-CI 适合的范围。在众多内镜下切除小RNEN的术式中，ESD可获得更高的内镜下完整切除率和组织学完全切除率，从目前统计结果看，EMR-CI 在这两个方面能够达到与ESD 基本一致的效果。

3.2.2 切缘阳性 在诊断RNEN 时，80.0%为局限性、低度恶性肿瘤[3]，手术切缘情况直接影响患者的预后和随访，并可指导术后进一步治疗，故切缘阳性率也是评估内镜治疗效果的重要指标。本研究中，EMR-CI与ESD水平切缘阳性率比较，差异无统计学意义（P=0.280），而在垂直切缘阳性率方面，EMRCI 组（11.2%）明显高于ESD 组（6.0%），差异有统计学意义（P=0.030）。在黄田等[28]的Meta 分析中，纳入了17篇文献，ESD与m-EMR的水平切缘阳性率和垂直切缘阳性率比较，组间差异均无统计学意义，该研究中，m-EMR 包括多种术式，有混杂影响，该作者对EMR-CI与ESD的比较进行了亚组分析，但仅纳入两项研究，结果显示，切缘阳性率组间比较，差异仍无统计学意义。肠壁的解剖结构和NEN 的黏膜下生长特性决定了在切除过程中，术者在处理病变基底时，应尽量减少对肠壁肌层的损伤，要求操作的解剖层次极其准确，两种术式比较，ESD直视下剥离精确性更高。与处理病变基底相比较，在水平方向，术者可操作的界限选择相对宽松，故在水平切缘阳性率方面，两组无明显差异，而垂直切缘阳性率可能存在差异，统计结果也与理论相一致。除上述EMR-CI基底采用非直视套扎切除方式，可能影响垂直切缘阳性率外，切割过程中对组织的热力损伤，也可能是导致垂直切缘阳性率有差异的另一重要原因。EMR-CI的“钝性”套扎切除，较ESD 的“锐性”剥离，对局部组织热力损伤破坏更明显，组织结构的破坏，会直接影响临床病理学者对术后切缘阳性的判断。临床病理学者在切缘判定方面倾向持谨慎态度，本研究纳入的7篇文献中，均对该指标定义为明确的垂直或水平切缘无肿瘤残留，而将不能确定的边缘状态归为切缘阳性组，这可能导致切除过程中，使用套扎切除的EMR-CI组存在更多的假阳性病例。对切缘阳性患者进行长期、大样本量的追踪随访，可能有助于进一步揭示其临床意义。

3.2.3 手术时间 本研究中，EMR-CI 组较ESD 组的手术时间更短，组间比较，差异有统计学意义。考虑原因可能为：由EMR-CI 术式本身的特点所决定。该术式与ESD相比，省略了将肿物沿黏膜下层剥离这一对技术要求极高，又相对耗时的过程；且病变大小也是影响手术时间的重要因素，ESD 组病变直径较EMR-CI组偏大，但由于资料限制，未针对病变大小进行分组研究。另外，还应注意，由于纳入文献是涉及手术的临床研究，自身特点决定了患者无法做到随机分组，医生在决定术式选择时，难免因病变部位、深度和大小等存在选择偏倚。

ESD可以获得满意的组织学完全切除切除率，但技术难度大，并发症发生率高[16，19，29-30]。EMR-CI 的并发症发生率也是临床关注的重点问题。本研究中，EMR-CI在出血、穿孔和手术总并发症方面，虽然与ESD 无明显差异，但笔者认为，有关其安全性的评价，需要与公认的安全性更高的EMR进行对比。

3.3 本研究的局限性

由于涉及手术操作和知情同意的限制，无法实现随机分组，由临床医师决定入组，可能产生选择偏倚。纳入研究人群仅限于亚洲国家，未纳入西方国家的相关研究，可能存在地域偏倚。原始研究中的数据有限，无法根据病变直径大小进行分层分析，以明确病变直径大小对两种术式疗效的影响。虽然本研究存在一定的局限性，但本研究作为手术干预措施的系统评价，其研究对象和术式明确统一，且结局指标多有实际测量和病理支持结果，可信度较高。

综上所述，EMR-CI作为EMR和ESD的衍生术式之一，可以在明显节约手术时间和不增加手术并发症的前提下，达到与ESD相似的内镜下完整切除率、组织学完全切除率和复发率，但应该注意该术式与ESD在垂直切缘阳性率方面的差异，加强对垂直切缘阳性患者的长期随访，可能有助于进一步揭示其临床意义。