卒中后疲劳的结构性和功能性MRI研究进展

李若冰，孙晓伟，杨添淞，王浩宇，杨 毅，蒋希成

1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院康复科，黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学附属第一医院针灸科，黑龙江 哈尔滨150040

卒中后疲劳（post-stroke fatigue，PSF）的特征性表现为活动中或活动后，患者持续性疲倦、虚弱、易感乏力等，且通过休息不能缓解，可伴抑郁、睡眠障碍和疼痛等症状［1-2］。流行病学调查显示，PSF 的患病人数占脑卒中幸存患者的25%～85%［3］，其高发病率提示PSF 已成为脑卒中患者康复过程中不可忽视的重要部分。目前，PSF 的病因及发病机制尚不明确，研究多集中在卒中部位、卒中后的免疫炎症反应及神经内分泌调节等方面［4-6］。最近的研究表明，作为脑卒中常见的并发症之一，PSF的发生可能与大脑的结构及功能网络失常有重要关联［7-8］。MRI作为监测脑结构及功能变化的有效手段［9-10］，能观察到PSF患者大脑形态学的变化与大脑区域神经网络连接的状态。本研究对PSF 发生后脑结构及脑功能变化的MRI研究现状进行综述，旨在为探讨PSF发病机制提供影像学依据和新的思路。

1 大脑形态学的MRI变化与PSF发生机制的关联

1.1 结构性MRI

结构性MRI 作为目前应用广泛的大脑结构成像方法，主要通过分析脑区的灰质体积、皮质厚度等指标描述大脑结构和脑部病变区域的位置、大小和形状，为脑卒中提供了直观的诊断依据［9］。

1.2 大脑形态学变化与PSF发生机制的关联

作为继发于脑卒中的一种独立疾病，PSF与脑卒中病灶位置的相关性备受关注，采用结构性MRI 对全脑扫描，记录脑卒中发生的部位及数量，并通过计算DWI 急性梗死的总面积，将其乘以切片厚度和间隙的总和评估急性脑梗死的总体积，对探究PSF 与脑卒中发生的关联机制有重要意义。一项香港地区的大样本前瞻性MRI 研究通过结构性MRI 评估不同PSF 患者和非PSF 患者脑部结构的变化，认为在2 组发生梗死体积无显著差异的情况下，基底神经节和内囊处的梗死与PSF 的发生显著相关［11］。该团队的后续研究证明，尾状核部位的急性梗死（梗死区域DWI 呈高信号）也可作为PSF 的一项独立预测因子［12］。王金晶等［13］利用结构性MRI及基于体素病灶图谱的分析法探索PSF 与卒中部位的相关性发现，脑卒中患者6 个月后的PSF 发生率及疲劳严重程度与右侧丘脑的病灶显著相关。基底神经节作为皮质下运动控制调节的中心，其内部的纹状体结构通过接受来自不同皮质区域的瞬时输入，并对来自皮质、丘脑及海马等多个核团的传入刺激进行整合，将运动等相关信息传输至下游核团，使下游核团由抑制状态转化为兴奋状态，再经基底神经节传导至大脑皮质，形成以基底神经节为中心的调节环路以调节机体运动功能［14-15］。基底神经节还是调控高级认知功能的重要部位，其作为多种核团结构聚集的基底核系统，通过接受不同皮质区域的刺激，可针对性地进行不同功能的调节，如边缘/锥体外系—皮质—基底神经节—丘脑—皮质环路的功能异常被认为与兴趣丧失、乏力、健忘等情绪及认知功能异常有关［16-18］。PSF 的发生机制可能与脑干中受到损害的上升网状激活系统有关［19］，而基底神经节的结构与功能损害会使脑干中上行的网状激活系统传导失常，导致的机体觉醒状态轻度受损是PSF 出现疲劳症状的可能机制之一［20］。因此，基底神经节处发生的结构损害与PSF 的发生密切相关，而皮质—基底神经节—丘脑—皮质回路的异常可能与其产生的乏力感及兴趣缺失等疲劳症状有关，亦被认为是PSF 等中枢性认知疲劳发生的可能机制之一［11］。

另外，扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）作为一种新兴的MRI 技术，对于中枢神经系统疾病的诊断有重要作用，可更好地反映大脑白质微观结构（white matter microstructure，WMM）的 变化［21］。Roman 等［22］发现多发性硬化伴认知疲劳患者DKI 模型径向峰度值增加，这表明WMM 受损加重，并证明认知疲劳率的升高与径向峰度值的升高显著相关，强调了脑白质病变与认知疲劳之间的重要关联。因此，有学者认为脑白质高信号作为大脑微血管疾病的一种MRI 表现，可反映WMM 的损伤程度，且这种损伤与多种疾病伴发的认知功能损害及认知疲劳感有关［22-25］。而PSF 作为以认知疲劳感为主要症状的一类疾病，可能与多发性硬化疲劳、帕金森疲劳等病理性疲劳存在相同的疲劳模型［26］。在一项对PSF 患者15 个月的随访研究中发现，皮质下脑白质梗死PSF 患者的疲劳症状更不易缓解，因此认为脑卒中导致的WMM 与卒中后长期持续的PSF 存在相关性，对PSF患者的预后产生不利影响［27］。

2 大脑功能的MRI变化与PSF发生机制的关联

2.1 fMRI

BOLD fMRI 是反映不同脑区功能变化的成像技术，其含量的增加会引起T2的缩短效应，使T2WI信号减低。因此，神经元活化时引起局部脑区血流量快速变化使局部去氧血红蛋白减少，在fMRI 中可观察到T2WI信号增强。这种血流动力学的功能变化可评估局部脑血氧浓度的改变，判断神经元活化的状态，以反映不同脑区的功能变化［28］。fMRI通常分为静息态fMRI 与任务态fMRI，两者的区别在于图像数据采集过程的状态不同，静息态fMRI 是在静息状态下进行，主要目的是根据获得的图像建立脑区功能网络模型，以观察静息状态下的脑功能连接；任务态fMRI则是在设定特殊任务的基础上，采集完成任务过程中的动态图像，目的是观察任务激活过程中大脑皮质局部区域的活动情况［29］。

2.2 皮质兴奋性变化与PSF发生机制的关联

大脑皮质运动区中位于中央前回的初级运动区（M1 区）通常被认为与运动特征的加工有关，不仅参与简单随意运动的执行，还与复杂运动过程的执行有关，如手指运动、学习技巧等。M1 区的活性增高是导致脊髓损伤后运动功能恢复的重要原因［30］。有学者对基底节区梗死患者行静息态fMRI及单手虚握拳运动下的任务态fMRI 发现，脑梗死患者在执行任务时患侧半球M1 区激活增强，区域内神经元活动的同步性增加，且增强了与运动行为相关脑区的功能连接，这提示M1 区的激活对脑梗死患者运动功能恢复有积极意义［31］。PSF 作为躯体与精神疲劳共存的一种疾病，其躯体疲劳的存在延长了脑卒中患者运动功能康复的进程，有研究表明，皮质运动兴奋性的降低与卒中后的高疲劳感密切相关［32］。因此，激活皮质M1 区，对缓解PSF 的躯体疲劳与促进卒中后患者运动功能的恢复有积极作用［32］。

通过获得PSF 患者静息态fMRI检查后的加权平面回波图像，并基于不同脑区之间的BOLD 信号建立动态因果模型［33］，能在观察fMRI 信号动态的基础上推断出疲劳相关半脑间神经相互作用的生物学合理性［34］。Ondobaka 等［8］通过建立PSF 患者的动态因果模型并测定M1 区半球间有效连接效应，计算出M1 区、前岛叶皮质、尾状核和丘脑的半球间抑制平衡（inter-hemispheric inhibitory balance，IIB）指数后，行多元回归分析发现，相对于健康人大脑M1 区表现出的左优势负值IIB 指数，PSF 患者的高疲劳感与右半球M1 区增强的半球间抑制优势（体现为正值IIB指数）有关；后续通过联合成对脉冲的经颅磁刺激方法来量化M1 区半球间抑制的程度，对PSF 发生机制行进一步研究发现，PSF的发生与皮质运动兴奋性抑制有关，而M1 区的半球间抑制平衡的改变是PSF 出现持续性主观疲劳的重要原因。静息状态下皮质兴奋性的改变依赖于半球间的跨区连接，而PSF 产生的对M1 区的抑制同样会影响对侧M1 区的皮质兴奋性，这导致PSF 半球间抑制平衡改变，继而导致“意志运动努力感”缺失与持续性主观疲劳的产生［8，35］。因此，皮质运动区兴奋缺失是PSF 患者产生疲劳感的机制之一。通过调节M1 区及上游区域的兴奋性和连接性，增加运动皮质的兴奋性，从而降低感知努力，缓解疲劳水平是未来PSF可能的治疗方向［36］。

2.3 大脑网络连接变化与PSF发生机制的关联

近年来，对PSF 的发生机制研究也逐渐从局部脑区拓展至脑网络连接层面［37］。神经影像学表明，许多精神和神经症状（如疲劳、抑郁、认知障碍等）的产生不仅与脑部病变的部位有关，还可能与远程联系的皮质区域组成的复杂脑网络功能的连接状态及跨神经元变性有关［38］。目前的研究多数使用fMRI分析大脑网络连接情况，通过检测中枢神经系统在静止或执行任务状态时不同脑区的低频活动，以及分析活动的相关程度，从多个尺度对脑网络进行绘制与建模，进而推断神经网络连接的状态［39］，并将该技术拓展至对大脑支配运动学习过程、认知功能等领域的研究中，为理解复杂、完备的大脑功能活动过程提供了新见解［40-42］。Bonkhoff 等［43］的研究显示，脑卒中患者大脑功能网络较健康人效率降低，且存在连接断点。PSF作为脑卒中的并发症之一，其伴发的疲劳症状从心理、体力方面对卒中后神经功能的康复产生了严重影响；其机制可能是脑卒中影响了大脑半球相关的神经通路，导致部分脑功能区域功能连接的失常，继而出现PSF各项疲劳症状［44］。

Zhang 等［44］的研究发现，相较于脑卒中的非疲劳患者，PSF 患者的右眶下额叶、右眶内额叶、右额叶、右额下回三角区、右前和外侧扣带回及右额内侧回区域的低频振幅值更低，右颞上回、右脑岛和右眶下额回的局部一致性值较低；这提示上述区域中神经元的活动程度降低，并认为非优势半球额叶神经元活动的降低是PSF 患者产生精神疲劳感的机制。Schaechter 等［45］在大脑中动脉区域发生慢性缺血性卒中的PSF 患者大脑中观察到了病灶同侧的吻侧中额叶皮质、上额叶皮质，以及病灶对侧的吻侧额叶中部皮质、尾侧额叶中部皮质、上额叶皮质、下额叶皮质（三角部、盖部）和尾侧扣带回前部6个额叶皮质区出现明显的结构分离与功能连接断开现象，而这种分离的程度与疲劳严重水平存在关联性，认为病灶同侧的腹侧中额叶皮质的网络功能连接性降低是疲劳感加重的原因。有研究发现，急性脑梗死的PSF患者与脑梗死3个月后PSF 患者的左侧中央前回、右侧梭状回、扣带回及顶下小叶等区域的局部一致性值均较非疲劳患者显著增高，而楔前叶、额叶皮质等区域的局部一致性值显著降低，上述特异性脑区神经元活动的异常对PSF 的影响可能贯穿疾病始终；而不同时期脑区激活与抑制存在的部分差异，可能是PSF 患者从急性期疲劳转化为慢性期疲劳时脑功能发生相应改变导致的［46］。另外，Cotter 等［47］的研究发现，PSF患者脑部距状皮质和舌回的静息态活动较未疲劳卒中者低，然而内侧前额叶皮质的活动明显较高，因此认为PSF与反映大规模脑系统（如额叶-纹状体-丘脑和额-枕叶网络）功能障碍的后部活动减少和前额叶活动过度相关；这与上述研究中PSF 患者的额叶皮质等情感、记忆功能区的连接异常和神经元活动失调现象相同，进一步证实皮质—纹状体—丘脑—皮质这一回路与PSF 发生的密切相关［44-46］。该回路已被证实与癌症、多发性硬化及自身免疫性疾病相关的疲劳症状有关，因此，PSF 可能与上述疾病存在重合的发病机制［48］。

另外，值得注意的是，PSF 虽被认为是一类区别于焦虑与抑郁的独立疾病，但多项研究表明PSF 疲劳感的严重程度与脑卒中患者抑郁程度呈正相关［49-50］，这提示PSF可能与抑郁、多发性硬化疲劳、脊髓灰质炎后疲劳等中枢性疲劳存在相似的发病机制，如额叶-纹状体-丘脑网络功能的连接异常［48］，因此，对PSF 表现的复杂症状仍需对具体的发病机制进行分析。

3 PSF治疗前后患者的MRI变化

PSF的发病机制复杂，对于其特效药物的研发也存在难度。莫达非尼作为一种中枢兴奋性药物，对缓解PSF 患者的疲劳症状有较好效果。给予PSF 患者口服莫达非尼（200 mg/d）6 周的干预后，经fMRI 图像采集发现，同侧背外侧前额叶皮质和对侧尾状核之间，以及同侧背外侧前额叶皮质和对侧丘脑之间的功能连接强度与药物治疗后多维疲劳量表评分降低有关，表明莫达非尼对PSF 治疗效果可通过额叶-纹状体-丘脑网络的功能连接进预测和判定；其具体机制可能是通过莫达非尼对多巴胺的再摄取功能激活了多巴胺能神经元，继而对额叶-纹状体-丘脑网络功能产生了影响［48］。

综上所述，PSF的发生机制与卒中后脑部结构损伤及脑功能网络连接的异常改变密切相关，即可能与大脑皮质运动缺失、额叶皮质-纹状体-丘脑网络及上升网状激活系统的连接及传导失常有关。MRI 作为对大脑结构变化及功能活动相对直观的一种检查方法，能为了解PSF 的发生机制提供重要的影像学依据，有助于PSF 的诊断及疗效评估。但目前的研究受样本量、损伤时间等多种因素的限制，因此，未来可将脑部结构网络与功能网络相结合，采用7.0 T MRI 或多模态MRI 技术行多中心、大样本研究，寻找与病变相关的关键神经网络，并探索病变区域与单胺类神经递质、炎性因子及内分泌激素合成与分泌变化的关联，为明确PSF 的发生机制、确定诊断标志物与康复作用的靶点等提供新的线索。