多发性子宫肌瘤患者血清ANGPTL2、VASH1 的表达及临床意义

方芳 张茜 陈培芳 李彩虹 段小云

多发性子宫肌瘤是女性生殖系统中最常见的良性肿瘤，生育期女性发病率约为60%［1］。虽然大多数子宫肌瘤女性无症状，但约30%会出现严重症状，如贫血、月经改变、白带增多、疼痛、便秘、子宫出血等［2］。目前，临床上对于多发性子宫肌瘤的病因尚未明确［3］。血管生成素样蛋白2（Angiopoietinlike Protein 2，ANGPTL2）是近年来发现的分泌型脂肪因子，参与糖脂代谢、血管发生和细胞分化等过程［4-5］。有研究表明，子宫内膜腺癌患者癌组织中ANGPTL2 mRNA 和蛋白水平显著升高［6］。血管生成抑制蛋白1（Vasohibin-1，VASH1）在血管内皮细胞［7］甚至肿瘤细胞均有表达，对肿瘤的发生发展具有一定作用［8-9］。研究表明，VASH1 与卵巢癌的临床病理分期和不良预后相关［10］。但是，关于ANGPTL2 和VASH1 在多发性子宫肌瘤的研究十分少见。因此，本研究旨在分析多发性子宫肌瘤患者血清中ANGPTL2 和VASH1 水平及其临床意义。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2018 年1 月至2022 年1 月于东南大学医学院附属南京同仁医院就诊的312 例多发性子宫肌瘤患者为研究对象（观察组），同时期来本院体检的312 名健康女性作为对照组。纳入标准：①年龄≥18 岁；②符合多发性子宫肌瘤的诊断标准［11］；③经磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、超声检查确诊；④肌瘤数量≥2。排除标准：①有严重基础原发性疾病；②临床资料不全；③近3 个月行激素药物治疗；④合并其他恶性肿瘤；⑤有内分泌疾病、子宫内膜息肉、子宫腺肌病、卵巢疾病等。本研究经医院医学伦理委员会批准，且所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料采集

对所有入组人员采集临床信息，包括：年龄、BMI、居住地、受教育程度、月经、绝经情况、孕产次、人工流产、口服避孕药；另对观察组采集以下信息：雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone Receptor，PR）、阴道不规则出血情况、肌瘤数量、肌瘤位置、最大肌瘤直径、平均肌瘤体积等。

1.2.2 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平检测

观察组及对照组分别于确诊后、治疗前和体检当日抽取空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min，半径10 cm，离心15 min 分离血清，-80℃保存备用。采用上海安迪生物科技有限公司购买的酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay，ELISA）试剂盒检测血清中ANGPTL2 和VASH1 水平。

1.3 统计学方法

本研究所有数据采用SPSS 25.0 进行分析。计量资料以（）描述，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；Pearson 相关分析血清中ANGPTL2 和VASH1 水平的相关性；受试者工作特征（ROC）曲线分析血清中ANGPTL2 和VASH1 对多发性子宫肌瘤的诊断价值；Logistic 回归分析多发性子宫肌瘤发生的影响因素。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组在年龄、BMI、居住地、受教育程度、月经情况、绝经情况、孕产次、人工流产、口服避孕药等一般资料之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 一般资料比较［（），n（%）］Table 1 Comparison of general information［（），n（%）］

表1 一般资料比较［（），n（%）］Table 1 Comparison of general information［（），n（%）］

2.2 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平比较

观察组血清中ANGPTL2 和VASH1 水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平的比较（）Table 2 Comparison of serum ANGPTL2 and VASH1 expression levels（）

表2 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平的比较（）Table 2 Comparison of serum ANGPTL2 and VASH1 expression levels（）

2.3 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平与患者临床特征的关系

血清中ANGPTL2 和VASH1 水平与阴道不规则出血、肌瘤数量、最大肌瘤直径以及平均肌瘤体积有关，差异有统计学意义（P＜0.05），而与年龄、月经情况、绝经情况、妊娠史、流产史、ER、PR 以及肿瘤部位无关，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平与患者临床特征的关系（）Table 3 Relationship between serum ANGPTL2 and VASH1 levels and clinical characteristics of patients（）

表3 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平与患者临床特征的关系（）Table 3 Relationship between serum ANGPTL2 and VASH1 levels and clinical characteristics of patients（）

注：与2～3 个肌瘤数量相比，aP＜0.05；与4～5 个肌瘤数量相比，bP＜0.05。

2.4 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平之间的相关性

Pearson 相关分析结果显示，多发性子宫肌瘤患者血清中ANGPTL2 和VASH1 水平之间存在正相关（r=5.440，P＜0.05）。

2.5 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平评估多发性子宫肌瘤的临床诊断价值

ROC 曲线显示，血清中ANGPTL2 和VASH1水平联合诊断多发性子宫肌瘤发生的效果较ANGPTL2 和VASH1 单一指标更好（P＜0.05）。见表4、图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC analysis

表4 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平诊断多发性子宫肌瘤患者的ROC 分析Table 4 ROC analysis of serum ANGPTL2 and VASH1 expression levels in patients diagnosed with multiple uterine fibroids

2.6 多发性子宫肌瘤发生影响因素的Logistic 回归分析

以是否发生多发性子宫肌瘤为因变量（是=1，否=0），以表2 中P＜0.05 的指标为自变量（实测值）行多因素Logistic 回归分析。结果显示，ANGPTL2、VASH1 是多发性子宫肌瘤发生的影响因素（P＜0.05）。见表5。

表5 多发性子宫肌瘤发生影响因素的Logistic 回归分析Table 5 Logistic regression analysis of factors influencing the occurrence of multiple uterine fibroids

3 讨论

子宫肌瘤是女性生殖系统中常见的一种良性肿瘤，发病率占女性良性肿瘤首位［12］，可分为单发性子宫肌瘤和多发性子宫肌瘤，其中多发性子宫肌瘤由不同克隆细胞形成［13］。随着病情进展，部分患者肌瘤直径、体积增大，出现月经紊乱、下腹部疼痛等症状。甚至少数患者出现肉瘤样病变，需行手术治疗。这增加患者不适和经济负担。因此，探究早期诊断生物标志物对多发性子宫肌瘤的治疗具有重要意义。

ANGPTL2 已被发现在脂肪、肝脏、肌肉、内皮细胞和一些内分泌器官中表达［14］。有研究表明，多囊卵巢综合征模型组大鼠卵巢组织中ANGPTL2 水平显著升高［15］。散发性结肠癌小鼠模型中ANGPTL2 通过增强β-连环蛋白通路信号促进肿瘤细胞增殖［16］。在肺癌中，ANGPTL2 过表达促进肿瘤生长和淋巴管生成［4］。本研究结果提示ANGPTL2 与多发性子宫肌瘤的发生存在一定联系。多发性子宫肌瘤患者血清中ANGPTL2 水平与阴道不规则出血、肌瘤数量、最大肌瘤直径以及平均肌瘤体积有关，提示ANGPTL2 可能与多发性子宫肌瘤患者病情程度相关。

VASH1 是一种VEGF 诱导的内皮衍生血管生成抑制剂。VASH1 高表达患者预后较差，且与肿瘤淋巴结转移分期显著相关［17］。上皮性卵巢癌组织中VASH1 表达明显升高，患者总生存期更短［18］。与上述研究结果一致，本研究发现多发性子宫肌瘤患者血清中VASH1 水平较对照组高，且与阴道不规则出血、肌瘤数量、最大肌瘤直径以及平均肌瘤体积有关，说明VASH1 与多发性子宫肌瘤之间存在密切联系，参与多发性子宫肌瘤的发生及进展。进一步研究表明，多发性子宫肌瘤患者血清中VASH1 与ANGPTL2 水平呈正相关，说明二者之间存在一定关系共同参与多发性子宫肌瘤发生。

Logistic 回归分析结果显示，ANGPTL2 和VASH1 是多发性子宫肌瘤发生的影响因素，进一步揭示了ANGPTL2 和VASH1 可影响多发性子宫肌瘤的发生，其水平升高增加疾病的发生风险。ROC 曲线分析结果表明血清中ANGPTL2 和VASH1 水平联合诊断多发性子宫肌瘤发生的效果较ANGPTL2 和VASH1 单一指标诊断效果更好，说明了ANGPTL2 和VASH1 可以作为辅助诊断多发性子宫肌瘤发生的生物标志物。

综上所述，多发性子宫肌瘤患者血清中VASH1 与ANGPTL2 水平显著升高，两者联合可作为辅助诊断多发性子宫肌瘤发生的生物标志物，为多发性子宫肌瘤的临床诊断和治疗提供参考。