补肾活血化浊方治疗肝豆状核变性肝纤维化合并免疫功能紊乱经验 *

王金乐 张 娟

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230000；2.安徽中医药大学第一附属医院脑病四科，安徽 合肥 230000）

肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊氏病（Wilson's disease，WD），是常染色体隐性遗传铜代谢障碍的一种疾病。根据临床报道，肝纤维化的患者长期存在免疫功能紊乱症状，早期无明显临床表现，未能引起广大医生的重视；后期存在脾功能亢进的患者，白细胞计数明显降低，血小板明显降低、导致免疫功能紊乱，甚至导致严重的感染等，可危及生命而被迫终止治疗。

张娟教授，第五批全国老中医药专家学术经验继承人、医学博士、主任医师、博士研究生导师、中华中医药学会内科分会委员、安徽省障眠研究会青年委员会副主任委员、世界中医药联合会老年医学会委员等，从事临床、教学、科研工作20余年，在中医药治疗神经内科疾病方面有着丰富的经验，主要研究方向为锥体外系疾病特别是HLD 的基础和临床研究。现将张娟教授利用补肾活血化浊方治疗HLD免疫功能紊乱的经验总结如下。

1 病因病机

HLD可属中医的“胁痛”“肝风”“颤病”“积聚”等范畴。病机总属先天禀赋不足、肝肾亏虚，后天脾失健运、铜毒蕴结、络脉瘀阻。大多数HLD患者均有不同程度的肝脏损伤。如果得不到及时有效的治疗，就会形成肝纤维化，最终发展为肝硬化。HLD肝纤维化的患者普遍存在免疫功能紊乱的症状，有研究［1］发现随着肝硬化程度的恶化，患者全身炎症症状加剧并伴有“免疫麻痹”。

张娟教授认为HLD 肝纤维化免疫功能紊乱的病因病机与肝肾亏虚，铜毒瘀滞密切相关。“肝肾同源”，肾阴亏虚，不能滋养肝阴，肝阳失于制约，则肝阳偏亢，肝失调达。脾为后天之本，主运化水液，为水液代谢之枢纽，肝肾亏虚、脾失健运，铜毒湿邪蕴结络脉。

2 肾肝脾生理机能与免疫调节

2.1 肾脏生理机能与机体免疫调节相关性中医学认为，肾藏先天之精，主生殖，为人体生命之本原，为“先天之本”。肾在体合骨，生髓，通脑，其华在发，在窍为耳及二阴。精生髓，髓可化血生气；肾精不足，髓海失养，机体生理功能失衡，免疫调节功能障碍。

2.2 肝脏生理机能与机体免疫调节相关性中医学认为，肝主要生理机能为主疏泄，主藏血，肝气具有疏通、畅达全身气机的特性，肝阴主濡养，肝喜条达而恶抑郁。“肝肾同源”，肾阴亏虚，不能滋养肝阴，肝阳失于制约，则肝阳偏亢，肝失调达。亏虚太过时，则肝阳上亢，甚至肝风内动，严重破坏机体的正常生理机能。

现代医学体系中，肝脏是体内代谢解毒最主要的器官，也是HLD 铜元素首先沉积的部位。HLD 患者由于遗传基因病变，缺乏铜的转运载体，导致过量的铜堆积在肝细胞中，最终出现肝硬化病变。研究［2］表明，几乎所有HLD 患者，都有肝硬化的病理改变，甚至仅2 岁的无症状患儿的肝影像学也出现肝硬化现象。研究［3］表明，肝硬化肝损伤的患者存在免疫系统紊乱。许力等［4］通过试验检测HLD 患者与正常人外周静脉全血T 淋巴细胞亚群、补体水平、血清免疫球蛋白，发现HLD 患者与正常人比较，存在体液免疫功能亢进、细胞免疫功能低下的免疫紊乱状态。已有学者［5］通过试验研究表明：（1）肝硬化时，肝细胞对机体免疫系统的功能明显减弱，导致机体免疫系统中的免疫反应增多。在这种情况下，足够多的抗体会引起体液免疫系统的过度活跃，活跃的体液免疫系统会对细胞免疫进行压制。（2）在肝脏损伤过程中，它的干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的正常释放降低。曹志娟等［6］的研究表明，肝脏损伤后分泌的IL-10水平显著升高，从而影响了肝脏的炎症反应。

2.3 脾脏生理机能与机体免疫调节相关性中医学认为，脾主要生理机能是主运化，可把饮食水谷转化为人体吸收的水谷精微物质，被称为人体的“后天之本”；同时具有调节水液代谢的功能。脾气的运动特点是主升举，与肝气一气相承。

现代医学体系中，脾脏作为全身最大的周围淋巴器官，其结构和功能复杂。现代研究［7］表明，脾脏是机体发生特异性免疫的主要场所。脾脏可分为白髓、红髓以及边缘区。白髓是体液免疫应答的主要场所。脾血窦和脾索组成的红髓是免疫细胞发生吞噬作用的主要场所。脾脏具有大量免疫细胞，是脾脏执行免疫功能的基础。脾脏受损则人体的免疫功能必定受到影响，表现为免疫功能障碍。

3 补肾活血化浊方组方意义及其所含药物的药理作用与免疫调节相关性

3.1 补肾活血化浊方组方意义张娟教授通过观察HLD肝硬化患者合并免疫功能紊乱的临床表现特点，从症状到辨证，追本溯源，自拟方补肾活血化浊方加减。功效：补肾养肝，健脾化浊，祛瘀排铜。该方由熟地黄、巴戟天、五味子、丹参、莪术、姜黄、金钱草、泽泻、黄连、生大黄组成。熟地黄补益肝肾、填髓益精，巴戟天补益肾阳，五味子补肾宁心，三者合用，滋阴补肾，兼补肾阳。肝为刚脏，体阴而用阳，故用当归、白芍以养肝体。见肝之病，知肝传脾，故用黄芪、党参、白术以助脾运化。金钱草利湿退黄，泽泻化浊降脂，黄连清热燥湿、泻火解毒，三药合用，解铜毒、降湿浊。丹参活血祛瘀，莪术、姜黄破血行气、消积通络止痛，三药并行，再佐以大黄，助活血化瘀、消积止痛之效。纵观全方，在补益肝肾、益气健脾的基础上，化瘀散结、泄热解毒，补中有泻，虚实同治，辨病辨证相合。

3.2 补肾活血化浊方药理研究中医方药对疾病的治疗遵循中医辨病辨证法、辨证论治、理法方药等中医哲学理论思想，随着现代药理学的研究发展，其功效亦与其所含药物的药理作用相关。有研究［8］发现熟地黄可增强机体免疫功能，且发挥免疫增强作用的活性物质可能为熟地黄粗多糖，作用机制与其增强T淋巴细胞Th1和Th2细胞因子的表达有关；盐制巴戟天中提取的粗多糖能显著促进TNF-α和白细胞介素-1β（IL-1β）的分泌，综上，粗多糖表现出良好免疫活性，具有成为天然的免疫调节剂的潜力［9］。五味子药渣多糖在一定质量浓度下对未经活化的淋巴细胞有促进增殖作用，对经刀豆蛋白A（ConA）活化的淋巴细胞增殖有显著作用，说明其有较好的免疫兴奋作用［10］。黄芪提取物可以改善人体的免疫调节功能，尤其是提高与免疫相关的细胞因子含量和自然杀伤（NK）细胞的杀伤能力，增强树突状细胞、巨噬细胞的吞噬作用，增加T淋巴细胞、B淋巴细胞的数量和活性，调节特异性和非特异性免疫功能［11］。党参中含有的党参多糖可促进小鼠脾脏细胞的更新，并可增加IgG、IgG1、IgG2b等免疫因子的表达［12］。白术含有的白术多糖可以对非特异性IgG类抗体的生成（交叉抗体）起到促进作用。还有人［13］认为，白术多糖是一种改善人体免疫力的比较好的免疫调节剂。已有研究［14］表明，当归中所含的当归多糖具有较强的体液免疫抑制效果，还可以提高小鼠的非特异免疫功能。现代药理研究［15］通过实验证实，健脾类药物能够调节机体的免疫功能。上述研究进一步证实了中医补益肝肾、健脾运湿治法能够有效调节机体免疫功能。

4 验案举隅

患者，女，41 岁，已婚。因“渐进性双上肢不自主抖动、乏力，腹胀、下肢水肿1 年余”于2022 年5 月8日就诊。患者于2021 年4 月底开始无明显诱因地不自主抖动，拿筷不稳，精细动作难以完成，日常生活动作笨拙。开始未予以重视，后上述症状呈渐进性加重，遂就诊至安徽中医药大学第一附属医院，确诊为HLD，予以综合保肝排铜治疗。刻下症：双上肢不自主抖动，腰膝酸软，动作笨拙，肢体水肿，腹大胀满，纳呆，皮肤、巩膜轻度黄染，夜间低热，口渴，食欲减退，小便短少，尿色深，舌质红，苔薄黄腻，脉细涩。查体：神清，语利，双瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，对光反射灵敏，眼球运动灵活，腹部外形膨隆，有轻度压痛，无反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音（+），腹围92 cm。四肢肌力及肌张力正常，腱反射（++），双上肢细小姿势性震颤（+），双下肢轻度水肿，角膜K-F 环（+），病理征未引出。辅助检查：2022 年2 月15 日查铜蓝蛋白降低；肝功能示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）70.5 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）60.5 U/L，总胆红素（TB）/直接胆红素（DB）27.5/20.9 μmol/L，血清总蛋白（TP）53.5 g/L，白蛋白（ALB）30g/L；尿四素：24 h尿铜230.12 μg；淋巴细胞亚群（六项）：总T淋巴细胞百分比70%，总T 淋巴细胞绝对计数664 cells/μL，辅助性T 细胞百分比22%，抑制性T 细胞百分比50%，CD4+/CD8+比值0.44；肝纤维四项：透明质酸166.88 ng/mL，Ⅲ型前胶原N 端肽17.31 ng/mL。2022 年2 月13 日腹部CT平扫示：肝硬化并伴脾大，伴肝内多发再生结节；肝右叶后下段钙化灶；腹腔积液1200 mL。2022 年2 月15日肝胆胰脾腹腔彩超示：肝豆肝硬化、脾大、腹水。西医诊断：（1）HLD 伴肝硬化免疫功能紊乱；（2）肝硬化腹水。中医诊断：颤病（肝肾亏虚，脾虚湿盛证）。治法：补益肝肾、益气健脾、利湿排铜。处方：熟地黄15 g，五味子15 g，当归10 g，白芍15 g，党参10 g，白术10 g，天麻10 g，金钱草10 g，泽泻10 g，黄连9 g；丹参10 g，莪术6 g，姜黄6 g，大黄10 g，炙甘草8 g。7 剂，每日1剂，浓煎至100 mL，分早晚2次服用。

2022 年5 月15 日二诊：患者诉双上肢不自主抖动改善，乏力、下肢水肿、腹胀、纳呆较前减轻，偶有腹痛。查体：神清，肤色巩膜暗黄，角膜K-F 环（+），腹部外形膨隆，无明显压痛，移动性浊音（+），腹围85 cm，四肢不温，双下肢轻度水肿，舌淡胖，苔白滑，脉沉迟无力。前方去黄连，加巴戟天10 g，桂枝6 g，肉桂8 g，茯苓15 g，黄芪20 g。7 剂，每日1 剂，浓煎至100 mL，分早晚2次服用。

2022 年5 月22 日三诊：患者双上肢不自主抖动较前改善，腹部无明显胀大，自诉乏力症状较前改善，纳食正常，二便调。查体：神清，肤色巩膜无黄染，角膜K-F 环（+），腹部软，无压痛，移动性浊音（-），腹围76 cm，双下肢无水肿，舌淡暗，苔薄白，脉细。遵前法，前方继服7剂。

2022年6月10日四诊：查肝功能：ALT 40.0 U/L，AST 28.0 U/L，TB/DB 15/6 μmol/L，TP 70 g/L，ALB 38 g/L；尿四素：24 h尿铜100.12 μg；淋巴细胞亚群（六项）：总T淋巴细胞百分比75%，总T 淋巴细胞绝对计数660 cells/μL，辅助性T细胞百分比 30%，抑制性T细胞百分比40%，CD4+/CD8+比值0.75；肝纤维四项：透明质酸140.86 ng/mL，Ⅲ型前胶原N 端肽15.31 ng/mL。腹部彩超提示：HLD，肝硬化，少量腹水。患者肝功能恢复正常，24 h 尿铜较前改善，淋巴细胞亚群指标、肝纤维四项均较前改善，查体：患者双上肢不自主抖动持续改善，腹部柔软平坦，无乏力，角膜K-F 环（+），纳食正常，二便调。遵前法，在前方基础上去巴戟天、肉桂，继服7 剂，随访半年无复发。

按语：张娟教授认为，先天不足是引起HLD 的根本原因，肾为先天之本，先天不足，肾精亏虚，肝失濡养，开阖失司，铜毒内聚；铜毒郁久，郁肝困脾，酿生湿热、痰浊，肝肾亏虚、四肢经络失于濡润，则见颤动；湿毒郁聚、巩膜黄染、小便短赤、脘腹胀闷、下肢水肿等；铜毒湿热久蕴，不能鼓邪外出，则阻滞气机，聚湿生痰，痰阻血瘀，则见腹胀、脘闷纳呆。

本例患者为中年人，渐进性起病，系先天不足，铜毒内蕴，损伤脾胃，运化失司，水湿内停，郁久化热，铜毒湿热内蕴，闭阻经络，久则痰瘀互结，瘀血阻络，精气亏虚、脉络不通，失于濡养，发为颤病。结合患者腰膝酸软、动作笨拙、肢体水肿、腹胀、身目发黄、小便短少、舌红、苔薄黄腻、脉细涩之象，辨为肝肾亏虚，水湿困脾证，治以补益肝肾、益气健脾、利湿排铜。方用补肾活血化浊方加减。方中熟地黄、五味子补益肝肾，当归、白芍养肝活血，党参、白术助脾运化，天麻平肝止颤，大黄、黄连清热通腑，金钱草清热活血，丹参、姜黄、莪术化瘀散结。全方齐行补益肝肾、益气健脾、利湿排铜、活血利水之功。二诊患者诸症稍好转，但因肝脾久病，延及肾脏，肾火虚衰，火不暖土，脾阳无助，水湿无以运化，气化不利，三焦水道通调不畅，水液积聚体内而致阳虚水泛，则见四肢不温、下肢亦水肿、舌淡胖、苔白滑、脉沉迟无力等脾肾阳虚、寒湿困脾之证，故去黄连，加巴戟天、肉桂温补肾阳；桂枝通阳化气，行气利水；茯苓、黄芪健脾益气，利水消肿。三诊续前方，以巩固疗效。四诊患者诸症持续好转，前方基础上去大温大热之品巴戟天、肉桂，继服7剂以巩固疗效。

5 小结

张娟教授治疗HLD 肝纤维化免疫功能紊乱，以中西医理论为基础，在辨证论治和整体观念的基础上，结合相关中医古籍的理论思想及自身临床实践经验，总结出一套有效的辨证思路。张娟教授认为，HLD 肝纤维化免疫功能紊乱属中医隐蔽之症、难治之症，总体属于本虚标实，补肾活血化浊方强调在补益肝肾、健脾利湿基础上调节机体阴阳平衡，使机体免疫功能恢复正常。张娟教授强调临证时应抓住患者每个阶段的病情变化，审查病机，辨证论治，灵活变通，充分发挥中医的优势，从而达到很好的疗效。