实体器官移植受者侵袭性真菌病的临床治疗管理

Arnoux Robenson Jean 周佩军

随着器官移植技术的发展，联合用药与个体化用药在免疫抑制疗法中成功应用，实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）得以广泛开展。而SOT 受者术后侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）则可能因漏诊或误诊而被低估。美国移植相关监测网（https://www.transnet.net）显示，在16 808 例SOT 受者中，IFD 的累积发生率为3.1%[1]。侵袭性假丝酵母病则是最常见的IFD 类型，而肺移植受者侵袭性曲霉病更常见[1]。加拿大一项研究表明，SOT 受者中IFD 总体年发生率为8.3‰，在IFD 发生后1年内病死率高达34.3%[2]。其中，肺移植术后1年内IFD 发生率最高，为7.4%，病死率高达40.2%；肾移植术后1年内IFD 发生率为1.1%，病死率高达30.4%[2]。我国流行病学调查显示，在肝移植受者中，IFD 发生率为18.8%，其中白假丝酵母占55.3%，非白假丝酵母占26.4%，曲霉属占18.4%[3]。

IFD 的外科治疗主要通过穿刺引流、手术切除或清创等手段处理局部感染灶或清除坏死组织，并最大限度恢复器官解剖和生理功能[4]。肾移植术后IFD 一旦发生移植肾动脉破裂，原则上需急诊行移植肾切除，对于IFD 引起的腹腔大出血，需立即行急诊手术[4]。近年来，我国SOT 受者IFD 评估、预防与治疗等方面取得了较大进展。但随之出现的真菌耐药问题、药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）、药物肝肾毒性等，是临床医师所面临的巨大挑战[5]。本文将对SOT 受者抗真菌治疗领域临床医师密切关注的两大问题——抗真菌药物与免疫抑制药的DDI 和SOT 受者IFD 的防治策略进行探讨。

1 抗真菌药物与免疫抑制药的DDI

SOT 受者长期使用免疫抑制药治疗，以避免排斥反应的发生。一方面，三唑类药物与免疫抑制药之间可能存在较大DDI，对免疫抑制药血药浓度造成严重影响；另一方面，SOT 受者与移植物能否长期存活，也应在预防排斥反应与降低免疫抑制强度之间获得平衡，这对维持免疫抑制药浓度的稳态提出了较高要求。鉴于此，须谨慎选择抗真菌药物。

1.1 三唑类

三唑类药物通过抑制14-α-去甲基化酶合成，从而抑制真菌细胞膜合成，达到抑菌作用[5]；此外，三唑类药物还抑制细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）家族的其他同工酶，从而导致其与免疫抑制药之间存在显著的DDI，增加不良反应的发生风险[6-8]。

因此，根据《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019 版）》（以下简称《诊疗规范》）建议，钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）与三唑类抗真菌药物联用时需密切监测血药浓度，并及时调整剂量[9]。

1.1.1 氟康唑 氟康唑可使CNI 类药物浓度增加、清除率降低[9]，有研究比较了单用CNI 类药物环孢素和氟康唑联合环孢素的血药浓度，结果显示用药5 d后，联合用药组的患者环孢素血药浓度较单药组高178.0%[10]。Emoto 等[11]建议使用氟康唑时将他克莫司和环孢素剂量降低25%。氟康唑还可使mTORi 血药浓度增加，肾移植受者口服氟康唑200 mg，西罗莫司血药浓度明显增髙[9]。

1.1.2 伊曲康唑 伊曲康唑与CNI 类药物同用时，CNI 类药物浓度增加，并可能持续至伊曲康唑停药后一段时间[9]。一项回顾性研究发现，伊曲康唑停药后，他克莫司每日总剂量平均增幅可达76%[12]。因此用药期间需监测CNI 类药物血药浓度，观察其疗效及不良反应，必要时应当减量。伊曲康唑还可使mTORi 血药浓度增加，故应谨慎合用[9]。

1.1.3 伏立康唑 伏立康唑可使CNI 类药物峰值浓度（Cmax）和浓度的曲线下面积（area under the curve，AUC）均升高[9]。故伏立康唑与他克莫司同用时，他克莫司的剂量应减至标准剂量的1/3 左右，且在大多数患者中可减量更多[12]；与环孢素同用时，环孢素剂量减半，并监测血药浓度；停用伏立康唑后，仍需监测CNI 类药物浓度[9]。若CNI 类药物和伏立康唑同用时出现CNI 类药物浓度急剧升高，应同时停用CNI 类药物和伏立康唑。伏立康唑与mTORi 同用时，mTORi 的Cmax和AUC 均升高，需严密监测mTORi 血药浓度[9]。

1.1.4 泊沙康唑 泊沙康唑可使CNI 类药物浓度增加，药物清除率降低[9]。与他克莫司同用时，泊沙康唑可使他克莫司Cmax升高1 2 1%，A U C 升高358%（P=0.001）[9]；接受环孢素治疗的受者，口服泊沙康唑可使环孢素的血药浓度显著升高45%～455%[13]，药物清除率降低16%～33%[9]；故泊沙康唑与他克莫司同用时，建议将他克莫司剂量减少60%～75%；与环孢素同用时，建议将环孢素剂量减少14%～29%[14]。与mTORi 合用时，mTORi 的Cmax和AUC 均升高，建议应用泊沙康唑时，西罗莫司剂量减少55%～70%[15]。需严密监测CNI 类药物的血药浓度[9]。

1.1.5 艾沙康唑 艾沙康唑与其他三唑类药物相比，显著的DDI 较少[16]。艾沙康唑与免疫抑制药联用对AUC 的影响表现为，与环孢素、他克莫司和西罗莫司联用的AUC0-∞升高2 倍或以上。《艾沙康唑临床应用专家共识（2023 版）》对于免疫抑制药与艾沙康唑联用的建议：虽然接受艾沙康唑治疗的患者无需调整CNI 类药物（环孢素、他克莫司）和mTORi（西罗莫司）的起始剂量，但需严密监测免疫抑制药的血药浓度变化，并及时调整剂量[17]。

1.2 棘白菌素类

棘白菌素类药物并非是CYP450 系统明显底物、抑制剂或诱导剂，因此耐受性较好。但在临床中，卡泊芬净产生不良反应及DDI 的可能性略高，米卡芬净在体外则是CYP3A4 的底物和弱抑制剂[18-20]。另外，环孢素和卡泊芬净都是有机阴离子转运多肽1B1 转运体的底物，两药的DDI 仍有待进一步研究明确[19]。

基于以上事实，根据《诊疗规范》建议，CNI、mTORi 与棘白菌素类药物联用时监测血药浓度并及时进行适当的剂量调整[9]。如卡泊芬净与他克莫司同用时，可使他克莫司12 h 血药浓度下降26%，建议监测并调整他克莫司剂量；与环孢素同用时，卡泊芬净AUC 增加约35%，若两者同用，出现血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高时，不推荐继续同用；卡泊芬净对mTORi 的影响暂未发现。而米卡芬净与环孢素同用时，环孢素浓度升高；与西罗莫司同用时，西罗莫司浓度升高[9]。

1.3 多烯类

多烯类以两性霉素B 为代表，两性霉素B 与CYP450 酶家族无相互作用，因此无相关DDI 问题。但其较强的肾毒性及输液反应导致了两性霉素B 临床应用受限[21]。两性霉素B 脂质体相较两性霉素B 脱氧胆酸盐大大减少了肾毒性及输液相关不良反应等[22]，与传统或者其他两性霉素B 脂质制剂相比，由于两性霉素B 脂质体清除速率更慢，故其达到的血药谷浓度更高。可以观察到肝脏和脾脏中的两性霉素B 脂质体浓度更高，而肺组织和肾组织中的浓度较低[23]，国际多部指南也将两性霉素B 脂质体作为两性霉素B 类药物同类产品不同制剂中的优先推荐[24-27]。

2 SOT 受者IFD 的预防建议

SOT 受者一旦合并IFD，病死率高，故IFD 的预防极为重要[28]。SOT 受者IFD 的预防包括一般预防和靶向预防，一般预防包括：（1）对SOT 受者围手术期与术后的免疫抑制方案进行优化；（2）在术后尽早拔除留置导管，静脉通道保留时间也应该缩短，同时应考虑尽量减少不必要的侵入性操作等；（3）严格控制院内、院外环境因素，减少真菌的病原体来源；（4）对于免疫抑制强化治疗的住院患者，应将其置于防护环境以降低曲霉暴露；（5）避免暴露于建筑施工场所，避免接触绿色植物、鲜花、潮湿土壤，禁忌园艺活动，以减少真菌孢子的暴露，另外减少侵入性操作、严格控制院内院外环境因素来源的病原体等[29-30]。

SOT 受者出现某些特定情况时，应使用靶向预防[10]。如肺移植受者气管或支气管检测到曲霉定植应使用两性霉素B 类药物进行靶向预防[29,31-32]。《诊疗规范》强调，SOT 受者预防性抗真菌药物的使用应根据移植器官特性，选择抗菌谱广、疗效显著、与免疫抑制药相互作用小以及肝肾毒性小的药物[9]。

不同类型的SOT 受者，其预防指征也各不相同。SOT 受者肺孢子菌肺炎的危险因素为总淋巴细胞和CD4+T 淋巴细胞计数较低、患者年龄较大、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、低丙种球蛋白血症及移植物排斥反应，预防方案为甲氧苄啶-磺胺甲噁唑80 mg/400 mg 或160 mg/800 mg，每日1 次或每周3 次，持续6～12 个月，某些情况下延长至终身[33]。由于心脏移植后侵袭性假丝酵母病并不常见，单肾移植后侵袭性假丝酵母病发生率低，美国移植学会感染分会2019年发布的指南不推荐对这些患者进行常规抗假丝酵母感染预防[1]。本综述结合现有国内外指南总结了SOT 受者假丝酵母和曲霉感染的预防方案[1,9,31,33-37]。（1）肺移植或心肺联合移植：曲霉感染可使用雾化两性霉素B 脂质体25 mg 至支气管吻合口愈合，每周3 次[9]；存在如使用阿伦单抗或抗胸腺细胞球蛋白、急性排斥反应、单肺移植、曲霉定植（移植前或移植后1年内）、获得性低丙种球蛋白血症时，还可使用伏立康唑、艾沙康唑进行预防[9,33]；假丝酵母感染发生率较低，在移植后的前30 d 内使用广谱抗生素、抗生素使用时间较长、留置中心静脉导管以及需要肾脏替代治疗时可考虑进行预防[1]。（2）心脏移植：高危移植受者合并如急性排斥反应、血液透析、移植后再次手术、气道内曲霉大量定植、入住重症监护室（intensive care unit，ICU）、机械通气、体外膜肺氧合时，可使用伊曲康唑至少3 个月、伏立康唑50～150 d，或棘白菌素最多120 d 进行曲霉感染预防[9,33]。（3）肝移植：再次移植、肾衰竭需透析、涉及胸腔或腹腔的再次手术是曲霉感染的高危因素，可选择棘白菌素、伏立康唑或两性霉素B 脂质体针对性预防治疗14～21 d[33]。如果存在假丝酵母定植，建议持续使用1～4 周氟康唑[9]。（4）肾移植：由于曲霉感染发生率＜ 5%，指南没有一般预防方案推荐[33]；当术后＞24 h 使用血管活性胺、高剂量糖皮质激素、再次入住ICU、＞1 次细菌感染时，需根据患者实际情况选择药物预防[33]。若存在肠内引流、血管血栓形成、灌注后胰腺炎，则有假丝酵母感染可能，可选择氟康唑，而在非白假丝酵母菌种流行率较高的医疗中心首选其他敏感药物[1]。（5）胰腺移植：与肾移植受者有相同的假丝酵母感染高危因素和预防建议，高危因素需注意还有肾脏替代治疗的情况[1]；如出现急性排斥反应、初期移植物功能障碍、再次剖腹手术、CMV 感染、肾脏替代治疗需警惕曲霉感染，预防推荐氟康唑[33]。

3 SOT 受者IFD 的治疗策略

3.1 侵袭性假丝酵母病

假丝酵母感染通常发生在移植术后3 个月内[35]，是肝移植术后IFD 最常见的致病菌之一[36]。在侵袭性假丝酵母病治疗方面，美国感染病学会指南推荐棘白菌素类药物作为一线用药；但对于累及中枢神经系统者，该指南推荐两性霉素B 脂质体 5 mg/（kg·d）作为一线治疗方案，可联合氟胞嘧啶100 mg/（kg·d）[37]。对于SOT 受者，不同类型或不同部位侵袭性假丝酵母病的治疗有所不同，具体治疗方法如下。

肾移植受者建议使用棘白菌素类如卡泊芬净与米卡芬净治疗至少2 周，具体剂量和疗程根据病情而定[1]；对可疑三唑类和棘白菌素类耐药的侵袭性假丝酵母病患者，可使用两性霉素B 脂质体 3～5 mg（kg·d），而中性粒细胞减少或粒细胞缺乏的SOT 受者，一旦出现侵袭性假丝酵母病，需使用棘白菌素类或两性霉素B 脂质体治疗[9]；肝移植受者的治疗同肾移植受者，或使用氟康唑100～400 mg/d[1,9]。肺移植受者可选择两性霉素B 脱氧胆酸盐、两性霉素B 脂质体、卡泊芬净或米卡芬净[9,29]。心脏移植合并血管内装置者首选两性霉素B 脂质体3～5 mg（kg·d），替代方案可选择卡泊芬净或米卡芬净150 mg/d[1]。

3.2 侵袭性曲霉病

侵袭性曲霉病可累及几乎所有SOT 受者。在一项回顾性病例对照研究中，侵袭性曲霉病是肾移植受者中最常见的IFD[38]。曲霉也是肺移植受者中最常见的真菌感染来源之一[39]，肺移植受者发生侵袭性曲霉病的独立危险因素包括CMV 感染、既往真菌定植和单肺移植[40]。根据美国感染病学会及欧洲临床微生物与感染病学会指南，伏立康唑为治疗SOT 受者侵袭性曲霉病的一线药物[32,41]，出现三唑类预防后突破、DDI、三唑类耐药或不耐受等情况下，推荐两性霉素B 脂质体3 mg/（kg·d）；其他二线或替代方案包括艾沙康唑（2 0 0 m g 每日3 次）或泊沙康唑300 mg（首日2 次，后每日1 次），典型疗程通常为12 周，可能因疾病进展、临床疗效和潜在的免疫抑制等原因延长[42]；对于伏立康唑耐药、DDI 较大、新生儿患者建议首选两性霉素B 脂质体[32,41]，疗程通常为12 周。口服或静脉滴注艾沙康唑同样被推荐用于侵袭性曲霉病治疗[31]。此外，《耐唑类烟曲霉感染管理国际专家共识》推荐对耐唑类烟曲霉导致的侵袭性肺曲霉病、中枢神经系统曲霉感染以及慢性肺曲霉病患者使用两性霉素B 脂质体[43]。

3.3 隐球菌病

隐球菌病可发生于所有SOT 受者。据估计，约2.8%的SOT 受者会发生隐球菌感染，中位发生时间为移植术后16～21 个月[37,44]。在一项对肾移植受者进行的研究中，隐球菌脑膜炎病例的症状包括头痛、局灶性神经系统体征、发热和呕吐[45]。中枢神经系统隐球菌病对抗真菌药物的脑组织浓度的要求更高。中日友好医院孔旭东等[24]指出，两性霉素B 脂质体在脑组织中的浓度显著高于两性霉素B 其他制剂，输液反应与肾毒性也更小。对预肺移植受者，《中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范》指出，无论是否存在临床症状，一旦考虑隐球菌感染，均需启动治疗[29]。在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者隐球菌脑膜炎的治疗中，诱导期首选两性霉素B 联合氟胞嘧啶治疗2 周[46]，并将嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法推迟至少4 周[47]。目前SOT 受者开展的抗真菌药物治疗隐球菌病的随机对照试验有限，有待进一步的探索[48]。

美国器官移植学会感染分会指南推荐，SOT 受者若出现隐球菌感染引起的中枢神经系统感染、播散性疾病、中重度肺病，诱导期首选两性霉素B 脂质体3～4 mg/（kg·d）或两性霉素B 脂质体联合氟胞嘧啶100 mg（kg·d），持续2 周；替代方案为两性霉素B 脂质体3～4 mg/（kg·d）或两性霉素B 脂质体5 mg/（kg·d），持续4～6 周；巩固期选择氟胞嘧啶400～800 mg/d，持续8 周；维持期氟胞嘧啶200～400 mg/d，持续6～12 个月[49]；对于重症肺隐球菌肺病或三唑类耐药或不耐受的患者，其推荐同中枢神经系统感染的治疗方案；对于无症状或轻症患者，推荐使用氟康唑400 mg/d，持续6～12 个月[49]。

3.4 毛霉病

随着抗真菌预防治疗广泛应用于临床，IFD 的流行病学变迁，毛霉病发生率逐年升高[50]。印度的一篇综述表明，在新型冠状病毒疫情暴发期间，肾移植受者比从前更早罹患毛霉病[51]。一项荟萃分析发现多项研究中肺毛霉病的病死率相似，为57.1%[52]。毛霉病的治疗包括手术和药物治疗。两性霉素B 脂质体是毛霉病的一线治疗药物，此外，泊沙康唑及艾沙康唑具有抗毛霉活性。

《中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范（2021）》推荐发生毛霉病的肺移植受者应起始足剂量使用两性霉素B 脂质体，起始5 mg/（kg·d），甚至可高达10 mg/（kg·d），不推荐小剂量起始，逐渐增加剂量的方案。难治性或危重症毛霉病初始治疗可以联合两种或以上抗真菌药物，但其协同效应和不良反应尚需临床进一步评估[29]。

3.5 耶氏肺孢子菌肺炎

耶氏肺孢子菌易感染免疫力低下的SOT 或造血干细胞移植受者[53]。由于耶氏肺孢子菌可通过空气传播，S O T 术后6 个月内是耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis jiroveciipneumonia，PJP）的高发期[54]。

肺移植受者是PJP 的高风险人群，需及时启动PJP 特异性治疗[29]，首选药物为甲氧苄啶-磺胺甲噁唑；对于磺胺不耐受者，建议静脉滴注喷他脒；轻-中症PJP 患者可口服阿托伐醌；使用伯氨喹联合克林霉素进行治疗时，需注意长期使用克林霉素可增加艰难梭菌感染；若通过乙胺嘧啶联用磺胺嘧啶治疗，可口服叶酸（10 mg/d，每日1 次）以减少毒性；大环内酯类联合甲氧苄啶-磺胺甲噁唑使用时可能发挥协同作用；卡泊芬净建议与甲氧苄啶-磺胺甲噁唑联合使用，但仅有动物模型试验证据；三甲曲沙根据身高或体质量确定剂量进行静脉滴注，疗程中患者需补充叶酸。针对低氧受者可选用糖皮质激素类药物（如甲泼尼龙）[29]。PJP 标准药物治疗疗程为3 周，轻症感染疗程至少2 周，若临床症状无明显改善，治疗应至少持续3 周[55]。

肾移植并发PJP 的发生率为5%～15%[53]，但因医疗水平各异，病死率差异较大，为3.7%～50.0%[55-60]，对于肾移植术后并发PJP 的患者，有报道在甲氧苄啶-磺胺甲噁唑治疗的基础上加用卡泊芬净具有一定的疗效[54]。

4 结 语

综上所述，对于SOT 受者这一类特殊人群，尤其需要考虑在免疫抑制药使用的情况下，DDI 及肝肾损害的情况。因此，临床使用抗真菌药物时需要监测血药浓度以及患者的各项生理、生化指标，及时调整用药。SOT 术后，应对受者进行一般预防，预防环境中病原体感染。在出现特定预防指征后，则应使用相应抗真菌药物进行靶向预防。此外，尽管预防治疗在一定程度上降低了IFD 的发生率，但仍有部分患者会发生突破性IFD，有研究显示，接受伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑预防的患者中突破性侵袭性曲霉病的发生率为2%～11%，接受两性霉素B 脂质体预防的患者中突破性侵袭性曲霉病的发生率为1.1%～7.5%[42]。有学者认为出现突破性IFD 时应选择两性霉素B 脂质体作为基础的治疗方案[61-62]。目前SOT 受者抗真菌治疗相关研究仍显不足，尚需进一步开展更多的随机对照临床试验，助力SOT 受者IFD 的临床管理。