基于藏象理论探讨恶性肿瘤化疗后骨髓抑制*

薛珺瑜 钱一雯 钱诗雨 胡业鸿 方志军

恶性肿瘤为中国高病死率的疾病之一,据 WHO 报道显示,2020年全球有1929万新发癌症患者和995万死亡患者[1]。目前化疗为癌症内科治疗的主要方法之一,但其毒副作用不容小觑。据相关数据统计,80%患者在肿瘤放化疗过程中均会出现骨髓抑制[2],骨髓抑制的危险性较大,可破坏造血微环境、诱导造血细胞凋亡,造成白细胞、血小板、血红蛋白数量减少,导致感染、出血、贫血等风险升高,从而影响肿瘤的整体治疗,不利于疾病的恢复。

现代医学总结出了诸多防治化疗后骨髓抑制的方法,如口服药物、成分输血、造血细胞集落刺激因子、造血干细胞移植等。但这些方法也存在疗效不稳定、昂贵、不良反应较大等缺点。

中医药治疗化疗后骨髓抑制,既可以明显改善症状,又可以避免众多不良反应。本文基于藏象理论,通过对各脏腑特点以及存在的联系进行探讨,提出在此病中需运用各脏腑同治的理论。

1 化疗后骨髓抑制的病因病机

癌病是因素体内虚、六淫邪毒、饮食失调、内伤七情、宿有旧疾等因素,使正气亏虚,脏腑功能失调,气机郁滞,痰瘀酿毒久羁形成的有形肿块[3]。癌毒猖獗,生长迅速,易累及五脏功能,气血阴阳俱衰。《理虚元鉴·虚症有六因》有言:“因医药者,本非痨症,反以药误而成”。化疗药物又属中医学中的“药毒”,具大寒或大热之毒性[4],可涤荡癌毒,但同时会侵害机体,使气血亏虚,脏腑亏损。癌毒、药毒、正虚三大因素共同影响形成化疗后骨髓抑制。

骨髓抑制在中医学中无系统论述及明确命名,根据其疲倦乏力、头晕纳差、身体羸瘦、皮肤苍白或萎黄、舌淡、脉细弱无力等临床表现可将其归于“虚劳、血虚”范畴[5]。《景岳全书·血证》云:“血即精之属也”。《素问·生气通天论》曰:“骨髓坚固,气血皆从”。肾精充盛则髓足,髓足则血盛,且精能化气,精充则气盛,精少则气衰。药毒可伤及骨髓,致髓不生精,精不化血化气,气血亏虚。同时,瘀血、痰浊等病理产物也会阻滞精血化生,影响气机运行,阻碍脾胃运化,从而影响气血生成[6]。化疗后骨髓抑制的基本病机多为气血不足,脾肾亏虚。

2 藏象特点及理论基础

《灵枢·决气》指出:“中焦受气,取汁变化而赤,是谓血”。 脾主运化,将水谷精微转输营养全身,使气血生化有源,内养五脏六腑,外养四肢百骸。李东垣《脾胃论》中述:“百病皆由脾胃衰而生也”。药毒进入机体,蕴结中焦,损伤脾胃之气,脾胃功能失调,中焦气机失调,脾失健运,无力消化饮食水谷、吸收水谷精微,气血生化乏源,脏腑经络无法得到滋养,有倦怠乏力、头晕眼花、恶心呕吐、纳呆、便溏等贫血相似症状的出现。脾为气血生化之源,气足则固摄有权,五脏六腑之血全赖于脾气统摄,控制血液在脉道正常运行,若脾失健运,则气生无源,无力统摄,血溢脉外,出现出血等血小板减少相关的症状。

《侣山堂类辨》云:“肾为水脏,主藏精而化血”。肾藏精化血,肾精可生髓充骨,肾精充足则骨髓充盈,生血有源。若药毒伤肾,肾精不足,则骨髓生化无源,血不能化,出现腰膝酸软、神情呆钝、耳鸣耳聋、两足痿软等贫血相关症状。肾其华在发,发为肾之外候,同时“发为血之余”,头发的生长根源在肾,肾精化血,精血旺盛,则头发润泽茂密。化疗后患者,药毒伤肾,肾精不足,精血亏虚显露于发,发失所养,发枯无华甚则脱发。

肝主藏血,储藏充足血液,能够供养机体各脏腑组织。若化疗药毒伤肝,肝血亏虚,则眩晕、视物模糊、爪甲枯薄、肢体麻木。肝血可濡养肝脏,保持肝体柔和,维持肝的疏泄功能正常,协调全身脏腑经络之气的升降出入。肝气调畅,血运通达,心情舒畅。若化疗药毒入肝,肝脏疏泄不及则气机郁结,症状表现为心情抑郁、善太息、两胁胀痛;疏泄太过则气火亢逆,易出现急躁易怒、头目胀痛、面红耳赤。肝气调畅,促脾胃水谷精微运化;肝气乘脾,脾失健运,食谷不化,常出现腹胀腹痛腹泻;肝胃不和,胃失和降,则见脘痞纳呆、恶心呕吐。

肺主气,肺吸入的清气与脾胃运化的水谷精气合为宗气,积于胸中,贯心脉,行气血。若宗气虚则语言不清、语声低微。肺朝百脉,主治节,调节全身气机,助心行血,否则血脉瘀阻,心悸胸闷。

心主血脉,心气充沛能够推动血液在脉管中运行,气血濡养全身。倘若心气不足、心血不充,则会心悸、面色苍白、舌质淡白、脉象虚弱。《血证论》中提到“心为火脏,烛照万物”。心为君主之官,主宰精神意识思维活动。心神失常便会出现失眠健忘、神志恍惚[7]。

3 藏象理论在化疗后骨髓抑制中的应用

3.1 脾肾同治肾藏精,为先天之本。肾精的充盈依赖于脾气化生的水谷精微充养。脾主运化,为后天之本。其健运依赖于肾阳气的蒸化,先后天相互资生。脾气虚弱,运化失职,谷精不化,无法充养先天,会导致肾的精气不足;肾精不足,脾气无以为化,会导致脾气亏虚,而肾阳不足不能温煦脾阳,脾阳亏虚。脾气旺,则脏腑气血充足;肾精足,则髓海充盈。

鹿龙再生汤Ⅱ号方是由朱良春学术思想传承人朱建华教授对鹿龙再生汤修订创新而成,可健脾补肾,补气养血。具体药物有:黄芪60 g,牛角腮30 g,油松节30 g,仙鹤草30 g,鸡血藤30 g。其中生黄芪入肺脾经,可大补肺脾之气,肺脾之气充沛,化气为血,血气畅行,气血充盈而正气强盛。现代药理表明,黄芪具有抗肿瘤作用,还可降低化疗毒性、提升机体免疫功能[8]。牛角腮为血肉有情之品,入心肝肾经,能填精益髓、养血益气、化瘀止血。其补肝肾之气,力似山萸肉而更绵缓;养肝肾之血,功同阿胶而不滋腻,效类何首乌而有情[9]。配黄芪可补肾健脾,刺激骨髓造血;伍仙鹤草增强止血之效,可升高血小板计数、增强血小板的功能;合油松节强筋壮骨,刺激骨髓造血,提高免疫功能[10];佐鸡血藤增活血祛瘀通络之功。诸药合用,共奏补益脾气、填补肾精、益气补血之效,用于化疗后骨髓抑制。见神疲乏力、贫血、出血、易于感染等症状时适当配伍加减。另有实验观察表示鹿龙再生汤对化疗药物导致的骨髓粒细胞系统、巨噬细胞系统、红细胞系统抑制均有良好的促进细胞增殖作用[11]。

3.2 肝脾肾同治脾气充盛,运化水谷精微输布于肝,利于肝之疏泄;肝疏泄畅通,促进脾胃运化,助血液生成。肝失疏泄,气机失畅,乘克脾土,则脾失健运;脾土壅滞,肝气疏泄不利,肝脾失调。另外肝脾共同调节血液的生成与运行,肝脾失调则会导致失血诸症。

《格致余论》曰:“主闭藏者,肾也;司疏泄者,肝也”。肝藏血,肾藏精,精血由脾之水谷精微所化,二者互滋互化。肝之疏泄与肾之封藏又约束着精气的藏泄。肝肾之阴阳也可互资互用。若肝阴不足,营阴内耗,血不化精,累及肾阴;或肾精亏虚,水不涵木,致肝阴不足;或有肝血不足,肾精亏损,血不养筋,精不生髓,则筋骨不得坚强。

因此,选用柴胡、八月扎、玫瑰花、郁金、栀子、蒲公英、怀牛膝、枸杞子等药物疏肝滋肝柔肝。同鹿龙再生汤Ⅱ号方相配伍,分别针对肝胆湿热、肝气瘀滞、肝火上炎等证型的化疗后骨髓抑制辨证施治。

3.3 肺脾肾同治肺脾同属太阴经,主行于人身胸腹,两经密切相连,经气相通,气血相贯[12]。 肺可吸纳自然界之清气,为生气之源,脾可运化水谷之精气,为气血津液生化之源,清气谷气合为宗气,可资先天之气,掌全身之气盛衰;肺主治节,脾主升清,相辅相成,调节气机的出入升降。肺脏五行属金,脾脏属土,五行相生理论指出脾土为肺金之母,土可生金。若肺脏亏虚,宣降失调,吸入清气不足,子病及母,脾脏运化输布功能失常,导致纳差、少气懒言、腹胀便溏等症状;若脾脏亏虚,生化乏源,运化无力,母病及子,不能上滋于肺,影响肺脏调节气机的能力,从而出现咳嗽、喘促、胸闷、气短等症状[13]。

肺吸入清气,肾摄纳肺气,二者共主呼吸调匀。若肺气虚累及肾,或肾虚失摄纳,呼吸无根,则致肺不主气,肾不纳气,呼吸无力。肺肾阴液互资互补,否则肺肾阴虚,容易出现五心烦热、潮热盗汗、干咳少痰、腰酸耳鸣等症状。

采用培土生金、金水相生之法可健脾补肺、滋养肺肾,达滋阴生津、充盈气血之效。鹿龙再生汤Ⅱ号方合用养阴补肺解毒方加减,针对气阴两虚型化疗后骨髓抑制的患者。养阴补肺解毒方为全国名老中医徐荷芬教授所创,方中有南沙参、北沙参、川石斛、麦冬、枸杞子入肺肾二脏,滋补肺肾之阴,麸炒白术、淮山药、炒麦芽、炒谷芽、酒黄精调理脾胃、顾护中焦[14]。两方合用共奏滋阴补肺、益气养血之功。

3.4 心脾肾同治血液的生成与运行离不开心与脾的协调。脾为气血生化之源,血充则心有所主,心气行血以养脾气,心阳温煦以暖脾阳,维持脾脏的运化功能。同时脾统血,心行血,使血畅而不溢。脾的功能失调,气血生化不足或血溢脉外,则心血不足;心血不足,脾失血养或心阳不足,无力温煦脾土,心脾两虚。

心肾二脏,水火互济,心火下降可资肾阳、温肾水;肾水上济可滋心阴、制心阳。若水火分离,则心肾不交,出现心悸心烦、失眠多梦等症状。精可化气生神,神可御精,精神充沛,身心健康;精神过劳,精关不固。

心脾肾三脏虚损,精气神皆虚衰,精不全则气不充,气不充则神不明。治疗以益气养血、培元固本为法[15]。可用鹿龙再生汤Ⅱ号方合归脾汤加减,益气养血、健脾补肾、养心安神。已有大量研究发现归脾汤加减可显著改善恶性肿瘤化疗后骨髓抑制患者的骨髓抑制程度,降低骨髓抑制发生率[16-19]。现代研究表明,归脾汤有改善骨髓的微循环,增强骨髓造血等功效[20]。

4 典型医案

袁某某,男,86岁。2022年8月27日初诊。主诉:结肠中分化腺癌根治术后1年余,复发6个月余。病史:患者于2020年12月18日行乙状结肠根治性切除术+横结肠造口术,术后病理示:腺癌NOS;G1:低级别(中分化);肿瘤浸润浆膜下层;管状绒毛腺癌;病理分期(pTNM):ⅡA(T3N0M0);免疫组化:Her2(+),Ki67(约75%),MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均完整表达,CD34(未侵犯脉管)。2021年1月19日行化疗卡培他滨,每次1.0 g,每日2次,口服,第1～14天,每3周重复,后未行化疗。2022年1月查CT:肝内低强化灶,考虑为转移灶;肝左叶胆管扩张,考虑为转移灶压迫肝左叶胆管所致。2022年2月15日、2022年3月19日、2022年3月31日行卡培他滨+贝伐珠单抗治疗。2022年5月因肝脏新发恶性肿瘤行CT引导下肝病损微波消融术,5月25日行腹部放射性粒子置入放射治疗,6月15日更换方案为呋奎替尼,每次4.0 mg,口服,每日1次,第1～21天,每4周重复。刻下:患者8月22日血常规:白细胞计数(WBC)2.49×109/L,单核细胞计数(N)0.78×109/L。患者目前乏力、口干、腹胀明显,纳食可,夜寐可,二便可,苔白少津,脉弦细。属肝肾阴虚、气血不足、正虚邪实,治以养阴益气、补益肝肾、扶正抑瘤。处方予:黄芪60 g,薏苡仁20 g,仙鹤草20 g,白花蛇舌草 15 g,蒲公英15 g,油松节30 g,牛角腮30 g,枳壳10 g,沙棘12 g,川石斛12 g,枸杞子15 g,醋鳖甲(先煎)10 g,郁金15 g,柴胡10 g,藤梨根20 g,北沙参15 g。14剂,水煎服,日1剂,早晚分服。配合消瘤胶囊3粒/次,每日3次口服。

2022年9月17日二诊:来人代诉:9月8日复查WBC:1.80×109/L,N:0.35×109/L,注射吉粒芬2支/次,2次(9月9日、9月16日),目前患者乏力,口干,喜喝饮料,余一般情况可,舌红苔白,脉不详。患者病情危重。处方予:加三七6 g,黄芪改为90 g。14剂,煎服如前法。配合瑞白 200 μg/d,连用3 d。10月8日三诊:10月7日查WBC:2.20×109/L,N:0.55×109/L。10月22日四诊:10月21日查WBC:2.01×109/L,N:0.50×109/L。11月26日六诊:11月25日查WBC:2.35×109/L,N:0.98×109/L,皮疹好转,纳食改善。患者坚持服药,WBC、N数值趋于稳定,精神状态、纳食、夜寐均明显好转。仍建议继续服用中药,每月复诊。

按语:本案为结肠癌伴肝转移放化疗后骨髓抑制。病程较长,WBC偏低,乏力腹胀口干,苔白少津,脉弦细,证属气血不足,肝肾阴虚,正虚邪实。用黄芪、薏苡仁、沙棘补脾健脾;石斛滋肾阴、养胃阴,枸杞子滋肝肾之阴,北沙参养肺胃之阴,沙棘养脾胃之阴、化阴生津,四者合用,滋阴生津,清虚热,使各脏腑得以调治;枳壳理气宽中,郁金、柴胡疏肝理气,三者共调脾肝之气,使补气的同时不滞气;牛角腮补肝肾、益精髓;油松节祛风通络;醋鳖甲软坚散结;白花蛇舌草、仙鹤草、蒲公英解毒散结、抗肿瘤。处方为鹿龙再生汤Ⅱ号方加减滋阴疏肝之品,全方补气养血、健脾补肾、疏肝柔肝。二诊时为患者化疗后,其骨髓抑制呈Ⅲ度,予加大黄芪剂量扶助正气、大补脾肺之气,三七入肝经、散瘀活血,二者增强处方补气活血之效,使三诊时WBC得以上升。几个疗程后WBC趋于稳定,症状好转。骨髓抑制是化疗过程中的一大难题与危险因素,其治疗更是一场长期且艰辛的过程,在脾肾同治的基础上,注重各脏腑的紧密联系,方能大有裨益。

5 小结

藏象理论将各脏腑紧密联系在一起,是中医整体观念的体现,各脏腑在生理病理上相互影响、相互联系。恶性肿瘤病情复杂,病势缠绵,病变涉及各个脏腑,化疗后更要注意脏腑之间的相互协调,气血津液保持正常运行,才能五脏通明,六腑和畅。化疗后骨髓抑制的患者脏腑失和,气血津精亏虚,运行失常,更易化生痰浊、瘀血、水饮等病理产物,耗伤精血,虚损更盛,促进肿瘤的进展,妨碍疾病的诊疗。临床上要结合脏腑阴阳气血盛衰辨证施治,分清脏腑主次轻重,随证治之。