2018—2021年新疆维吾尔自治区喀什地区肺结核患者家庭内密切接触者发病情况及影响因素分析

樊晓蕾 买吾拉江·依马木 彭孝旺 胡鹏远 王艳杰 阿丽米热·阿不力米提 买日哈巴·卡米力 王森路 向阳

2022年全球新发结核病患者1060万例,死亡患者约130万例[1],结核病疫情防控仍是保障居民身体健康医疗工作中的重中之重。目前主要通过减少潜在危险因素、实现快速诊断、有效治疗及系统筛查高风险群体来达到防控结核病的目的[2]。尽管已知肺结核患者家庭内密切接触者更容易感染结核分枝杆菌,是一般人群感染率的8～10倍,但针对结核病高负担环境下这一高风险群体的大规模研究证据还较少[3-4]。新疆维吾尔自治区(简称“新疆”)喀什地区结核病发病率常年高于全国平均水平数倍,2011—2020年的年均报告发病率达到了451.29/10万[5],使得家庭内密切接触者的感染风险成为必须关注的卫生问题。因此,笔者对2018—2021年喀什地区报告的肺结核患者家庭内密切接触者进行队列研究,以评估其肺结核发病率,并分析指示病例病原学特征、治疗状态,以及影响其家庭内密切接触者肺结核发病的因素,为家庭内密切接触者的肺结核防控提供科学依据。

资料和方法

一、资料来源

从“中国疾病预防控制信息系统”子系统“结核病管理信息系统”中收集2018年1月1日至2021年12月31日新疆喀什地区12个县(市)登记报告的50 218例肺结核患者,排除5859例长期独居者、4093例拒绝接受调查者、84例无家可归者,最终纳入40 182例患者作为指示病例,以访谈的形式获取其家庭内密切接触者相关信息,通过症状筛查、胸部X线检查和病原学检测定期开展随访,并获取随访及发病资料。

二、研究方法

1.基线调查:(1)调查方式:由经过统一培训的社区卫生服务中心/乡镇卫生院医务人员对明确的肺结核指示病例进行面对面访谈或电话访谈,获取指示病例及家庭内密切接触者相关信息。(2)调查内容:包括指示病例的性别、年龄、诊断日期、病原学检测结果、治疗状态(初治/复治),以及家庭内密切接触者的性别、年龄、与指示病例的社会关系、既往肺结核接触史、既往肺结核病史、是否出现可疑肺结核症状、出现可疑肺结核症状的时间、是否确诊为肺结核、确诊时间。

2.随访过程:(1)随访筛查:每年10月定期开展1次针对全部随访对象的肺结核筛查,包括可疑症状筛查和胸部X线检查。如出现异常,则进行病原学检查等。对于仅有可疑症状,其他检查均无异常者,由随访者记录并作为重点随访调查对象。第一次筛查无症状者也进行登记,并随访至发病或随访结束。(2)随访调查:在每年随访筛查的基础上,于次年5月由经过统一培训的社区卫生服务中心/乡镇卫生院医务人员通过电话询问或入户调查方式随访各家庭内密切接触者的健康状况,记录是否出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、乏力、低热、盗汗、体质量减轻等可疑肺结核症状。如出现可疑肺结核症状,则督促其前往结核病定点医疗机构完善病原学检查、胸部X线/CT检查,一旦出现异常结果,则详细记录诊断结果及确诊时间等。(3)失访对象认定:本研究将随访对象死亡、迁出或连续2次随访均联系不上的情况视为失访。考虑失访者虽未完成随访,但经历了部分随访,贡献了随访人时,故本研究在进行随访分析时未予以排除。

3.相关定义:(1)肺结核诊断:由各县(市)结核病定点医疗机构的临床、影像和检验学专家依据《WS 288—2017肺结核诊断》[6]、《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[7]及《临床诊疗指南:结核病分册》[8]等标准和指南明确诊断。(2)指示病例:为本次调查时家庭中确诊的首例肺结核患者,以采集首例患者培养或涂片镜检阳性标本的日期为判定依据。(3)家庭内密切接触者:指在指示病例确诊前3个月至开始治疗后14 d期间,与其共同生活在同一居所内超过7 d的家庭内密切接触者,或与指示病例在同一密闭空间连续接触≥8 h或累计接触≥40 h者[9]。(4)续发病例:指在指示病例被诊断30 d后发现的确诊为肺结核的家庭内密切接触者[10]。(5)共同流行病例:指在指示病例诊断之前或之后的30 d内发现的确诊为肺结核的家庭内密切接触者[10]。(6)初治:指既往从未接受过抗结核治疗或接受抗结核治疗不足1个月的肺结核患者;复治:既往不规律抗结核治疗≥1个月,以及初治失败和复发的肺结核患者。

4.相关指标:(1)风险人年=(队列中观察的家庭内密切接触者人数+新入队列人数/2+失访人数/2)×观察年数;用于评估队列中观察人群的大小和观察时间;(2)发病数=发生肺结核的家庭内密切接触者例数-共同流行病例例数;(3)发病密度=发病例数/风险人年×10万人年/10万人年,用于评估观察期内家庭内密切接触者肺结核的平均发病频率;(4)续发率=续发病例例数/家庭内密切接触者总人数×100%。

三、质量控制

1.肺结核患者调查:指示病例检索名单来源于“中国疾病预防控制信息系统”子系统“结核病管理信息系统”,并由喀什地区疾病预防控制中心确认无误后推送至各县(区)疾病预防控制中心,再由其分配至基层卫生机构。

2.家庭内密切接触者登记:由经过统一培训的社区卫生服务中心/乡镇卫生院工作人员对肺结核患者进行面对面访谈或电话访谈,对自愿接受调查并提供家庭内密切接触者信息的指示病例进行登记,完整记录其所有家庭内密切接触者调查所需信息。

3.家庭内密切接触者随访:县(区)疾病预防控制中心每年开展1次家庭内密切接触者随访调查质量控制,随机抽取不少于1%的随访对象进行健康状况核查,重点核查随访信息的完整性和准确性。

四、统计学处理

使用SPSS 26.0和R软件进行数据的整理和统计分析。非正态分布的计量资料以“中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]”描述;计数资料以“频数和百分率(%)”描述,组间差异的比较采用χ2检验。使用R软件popEpi包的rate-ratio函数计算人年发病率和95%置信区间(CI)。采用多因素泊松回归模型分析家庭内密切接触者发病危险因素,计算相对危险度(RR)及其95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、家庭内密切接触者发病情况

截至2021年12月31日,共纳入40 182例指示病例,57 142名家庭内密切接触者,平均每例指示病例约有1.42名家庭内密切接触者。4年随访中,共有1038名家庭内密切接触者失访,失访率为1.8%。共观察180 543人年,随访时间M(Q1,Q3)为3.2(2.7,3.3)年。在57 142名家庭内密切接触者中共检出3757例肺结核患者,检出率为6.57%;其中,172例为共同流行病例,续发病例为3585例,续发率为6.27%,平均发病密度为1985.68/10万人年。单因素分析显示,指示病例为涂阴、初治的家庭内密切接触者的肺结核发病密度均明显高于指示病例为涂阳和复治的接触者的发病密度,家庭内密切接触者为男性、≥55岁、有既往肺结核接触史和肺结核病史的发病密度均高于接触者为女性、<55岁、无既往肺结核接触史和肺结核病史的发病密度,见表1。指示病例家庭内密切接触者不同随访年发病情况分析显示,指示病例确诊后的第1年,其家庭内密切接触者肺结核发病率最高,为3317.62/10万人年,见表2。

表1 2018—2021年新疆喀什地区家庭内密切接触者肺结核发病情况

表2 2018—2021年新疆喀什地区肺结核患者家庭内密切接触者不同随访时间发病情况

二、多因素泊松回归分析

以家庭内密切接触者是否确诊为肺结核为因变量,以单因素分析中差异有统计学意义的因素为自变量进行多因素泊松回归分析,变量赋值见表3。分析结果显示,指示病例为涂阴、初治的家庭内密切接触者的发病风险分别是无病原学检测结果和复治指示病例家庭内密切接触者的2.491(95%CI:2.347～2.562)倍和1.221(95%CI:1.102～1.354)倍,而家庭内密切接触者为男性、≥55岁年龄组、既往有明确肺结核接触史和肺结核病史的发病风险分别是接触者为女性、≤14岁年龄组、既往无肺结核接触史和肺结核病史者的1.449(95%CI:1.306～1.607)、8.451(95%CI:6.388～11.179)、2.680(95%CI:2.314～3.104)、4.479(95%CI:3.852～5.207)倍。见表4。

表3 2018—2021年新疆喀什地区肺结核患者家庭内密切接触者肺结核发病的多因素泊松回归分析变量赋值表

表4 2018—2021年新疆喀什地区肺结核患者家庭内密切接触者肺结核发病的多因素泊松回归分析

讨 论

新疆喀什地区作为肺结核高负担地区,亟待调整防控策略以降低肺结核发病率。近年来,家庭内接触者筛查已受到结核病防控策略关注,但目前仅对涂阳肺结核患者的家庭内密切接触者开展了全面筛查,尚缺乏对其他类型家庭内密切接触者的研究。因此,本次研究纳入了不同类型的患者及其家庭内密切接触者,进一步探寻家庭内密切接触者肺结核发病的危险因素。

通过对新疆喀什地区2018—2021年57 142名家庭接触者的随访分析发现,在1名家庭成员确诊为活动性肺结核后,家庭内密切接触者都经历了高而持续的肺结核风险,其发病率约为喀什地区普通人群的4.4倍(2011—2020年的年均报告发病率为451.29/10万)[5],这与其他中低收入国家进行的研究结果一致[11-12],但明显低于Otero等[3]和Yassin等[4]研究中“家庭内密切接触者的肺结核发病率是一般人口的8～10倍甚至更高”的结论,这可能是由于本次家庭内密切接触者调查中,每例指示病例对应追踪到的家庭内密切接触者平均仅为1.42名,可能有一部分处于风险中的接触者并未被发现,导致低估了家庭内密切接触者发病率。但这一结果足以提示肺结核指示病例的家庭内密切接触者是肺结核发病的重要来源,应对其重点实施结核病防控干预。分析原因如下:首先,由于人类对结核分枝杆菌普遍易感,家庭内密切接触者在未采取呼吸道防护措施的情况下长期接触传染源,明显加大了感染结核分枝杆菌的风险;其次,出现肺结核指示病例的家庭中可能存在更多的肺结核传播危险因素,如家庭经济水平较低、室内环境较差等[13]。但家庭中发现肺结核患者可促使家庭内密切接触者主动参与肺结核筛查,对达到早发现、早诊断、早治疗,降低家庭内和社区传播,提高治愈率有积极促进作用。

既往研究表明,指示病例确诊后的前两年是接触者发病的关键时期[3-4]。在本研究中,家庭内密切接触者在指示病例确诊后的第1年发病率最高,为3317.62/10万人年,是喀什地区普通人群的7.4倍[5]。因此,应在指示病例确诊后尽快展开家庭内密切接触者调查,并定期进行肺结核可疑症状筛查,必要时进行病原学和影像学检查,有针对性地提供预防性治疗,以减少肺结核在家庭内的传播,从而降低发病率。但目前本地区家庭内密切接触者筛查工作仍较为滞后,通常采用在某一时间点统一开展筛查的方式。

研究发现,指示病例病原学特征和治疗状态会影响家庭内密切接触者肺结核的发病风险。相较于无病原学检测结果的指示病例,涂阴、涂阳、仅培阳和仅分子生物学检测阳性均可增加家庭内密切接触者的发病风险。值得注意的是,涂阳和仅培阳是两种具有高度传染性的情况[14],但在本次调查中,并没有显示出其家庭内密切接触者的发病风险异常增高,反而是低于涂阴和仅分子生物学检测阳性者,这与上海学者的研究结果一致[15]。笔者认为,一方面,仅分子生物学检测阳性中包含了部分因无法获得痰样本而未行痰涂片或培养的样本;另一方面,可能与涂阴患者相同,患者自认为传染性小或无传染性而疏于防范。这表明喀什地区目前实施的传染期肺结核患者住院隔离治疗措施有效控制了肺结核在家庭中的传播流行[16-17],也提示常用的涂阳肺结核患者家庭内密切接触者筛查策略可能忽视了大量的处于感染风险的家庭内密切接触者,尤其是涂阴患者家庭内密切接触者的筛查不可小觑。同时,指示病例为初治肺结核的家庭内密切接触者的发病风险更高,可能与复治患者及其家属了解更多肺结核日常预防常识有关,也可能是指示病例及其家庭既往没有相关病史,忽视了肺结核的存在,尤其是病情轻微或无症状患者,在无任何防控措施的环境中与患者长期共同生活,造成家庭内密切接触者极大的感染风险。

从家庭内密切接触者自身来看,性别是影响肺结核发病风险的因素之一,本文中男性发病风险是女性的1.449倍,与胡文穗等[18]研究一致。目前普遍观点认为这可能与男性吸烟、酗酒、爱聚集等不良生活习惯[19]有关;此外,男性也可能承受着更大的心理压力和经济压力,这些因素均会加大肺结核发病的风险[18]。家庭内密切接触者年龄也是影响家庭内肺结核传播发病的因素,年龄越大检出活动性肺结核的比例越高,在55岁及以上年龄组的家庭内密切接触者发病风险是14岁以下的8.451倍,与苗瑞芬等[20]研究一致。这可能是年长者机体免疫功能下降,累积接触病原体的环境、时间和频次均明显增加,其他基础性疾病也较多[21]的原因,这些都可能造成该群体发病风险的大幅增加。另外,具有明确既往肺结核接触史和自身曾感染过肺结核的家庭内密切接触者的发病率也大幅升高,提示这类家庭内密切接触者可能在进入队列前已处于结核分枝杆菌潜伏感染状态[22],与指示病例的密切接触进一步增加了其体内结核分枝杆菌的荷载量,导致潜伏感染进展发病。因此,结核病常规筛查工作中应高度重视老年、男性、有既往肺结核接触史和肺结核病史的家庭内密切接触者,应将其作为目标人群开展针对性的结核分枝杆菌潜伏感染筛查及预防性治疗等干预。

本研究也存在一些局限。本次调查中,每例指示病例对应追踪到的家庭内密切接触者平均仅为1.42名,可能有一部分处于风险中的接触者未被发现,低估了家庭内密切接触者发病率。未来应进一步优化肺结核患者家庭内密切接触者调查策略,积极完善卫生保健服务,最大程度地发现处于肺结核传播风险中的家庭内密切接触者并施以保护措施。

综上所述,家庭内密切接触者肺结核发病风险高,尤其应加强老年、男性、既往有肺结核接触史和肺结核病史的家庭内密切接触者的筛查和宣传教育工作,在结核病高负担地区更有必要系统地扩大和加强家庭内密切接触者追踪和预防性治疗策略,并建议在当前策略基础之上将全部肺结核患者密切接触者纳入筛查范围,尤其应关注涂阴和仅分子生物学检测阳性患者,在减少肺结核患者存量的同时有效降低增量,以实现终止结核病的目标。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献樊晓蕾:酝酿和设计研究、整理和分析数据、起草文章;买吾拉江·依马木和彭孝旺:整理数据、组织培训;胡鹏远、王艳杰、阿丽米热·阿不力米提和买日哈巴·卡米力:随访调查;王森路和向阳:对文章的知识性内容作批评性审阅、指导