肺结核患者家庭内学生密切接触者结核分枝杆菌感染状况调查

徐晨怡 陈卉 钟吉元 丁晓艳 杨蕊 徐向超 张灿有 成君 李涛

活动性肺结核患者密切接触者是结核病发病的高危人群,其感染和发病的风险均较高[1]。在学校结核病疫情处置中发现,部分疫情发生的原因是学生患者因家庭成员患有活动性肺结核而感染,发病后没有被及时发现,造成与其在学校接触的同学感染而引起学校聚集性疫情[2-4],提示社区内的传染性肺结核患者已成为学校结核病疫情的重要传染源。因此,要进一步控制学校结核病疫情,除应继续全面落实目前的学校结核病防控措施外,很有必要关口前移,在结核病从社区传入校园这一路径上开展干预,而与活动性肺结核患者居住在同一家庭内的学生就成为这一路径上的关键纽带。本研究以活动性肺结核患者家庭内接触者中在当地上学的学生作为研究对象,了解其结核分枝杆菌感染状况并分析相关影响因素,可为圈定预防性治疗的高危人群、阻断结核病从社区向校园内的传播提供依据。

资料和方法

一、研究现场

根据社会经济状况、结核病疫情和当地的基础工作条件,选择江苏省宝应县和张家港市、湖北省宜都市、重庆市彭水苗族土家族自治县和云南省昭通市昭阳区作为研究现场,5个研究现场2020年的全人群肺结核报告发病率分别为36.5/10万、29.5/10万、72.9/10万、258.3/10万和55.2/10万。

二、研究对象

以5个研究现场2021年1月1日至12月31日在“全民健康保障信息化工程疾病预防控制信息系统”中“监测报告管理模块的病人管理”(以下简称“专报系统”)中登记的477例活动性肺结核患者作为指示病例,通过面对面询问或入户访视,获得其家庭内密切接触者中在本地学校上学的学生(以下简称为“家庭内学生密切接触者”)信息,将其纳入研究。

三、调查内容与方法

1.感染状况调查:对所有家庭内学生密切接触者进行结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test,TST),方法为在左前臂掌侧前1/3中央皮内注射5 IU 纯蛋白衍生物(purified protein derivative, PPD)稀释制剂(成都生物制品研究所有限责任公司,北京祥瑞生物制品股份有限公司),以局部出现7～8 mm大小的圆形橘皮样皮丘为宜,48～96 h检查反应,以皮肤硬结为准。记录皮肤硬结横径及纵径,并计算平均直径[5]。

为避免因窗口期出现假阴性结果,对硬结平均直径<5 mm的家庭内学生密切接触者,在首次筛查后3个月时,重复进行一次TST检测[6]。最终的TST结果取两次检测中硬结平均直径较大者。

2. 信息收集:通过面对面询问的方式,收集家庭内学生密切接触者的基本人口学信息(性别、年龄)和就读学校,年龄<18岁的学生由家长回答;通过“专报系统”查询其指示病例的病案,收集人口学信息(性别、年龄)和结核病诊断相关信息(发病日期、诊断日期、病原学检测结果、治疗分类和发现方式)。

3.质量控制:在现场实施前,各项目县(区)针对实施过程中的技术规范、操作程序、数据收集和填报录入等开展培训。项目完成后,在数据库中随机抽取10%的家庭内学生密切接触者与原始调查问卷及相关检测记录进行核查,确保数据的准确性。

四、结果判定

1.TST结果判定:按照《WS 288—2017肺结核诊断》[5]标准,硬结平均直径<5 mm或无反应为阴性;5 mm≤硬结平均直径<10 mm为一般阳性;10 mm≤硬结平均直径<15 mm为中度阳性;硬结平均直径≥15 mm或局部出现双圈、水泡、坏死及淋巴管炎者为强阳性。

2.结核分枝杆菌感染判定:按照《WS 288—2017肺结核诊断》[5]标准,以硬结平均直径≥10 mm 为结核感染判断标准。其中,与病原学阳性肺结核患者有密切接触的5岁以下幼托儿童,硬结平均直径≥5 mm即判断为结核感染。

五、相关因素分组

1.家庭内学生密切接触者年龄分组:考虑儿童青少年的特点,并参照相关研究[7]和结核病临床诊疗工作中对于儿童的年龄划分[8],以5岁和15岁为切点,将所有家庭内学生密切接触者分为<5岁、5～14 岁和≥15岁3组。

2.指示病例年龄分组:考虑到老年结核病的特点,以65岁为切点[8-9],将指示病例分为<65岁和≥65岁组。

3.指示病例病原学检测结果:在专报系统的患者病案中,活动性肺结核患者的结核分枝杆菌病原学检查结果分为“阳性、阴性和未查”三类[6];由于本研究的指示病例中结核分枝杆菌病原学检查未查者数量少,因此本研究将结核分枝杆菌病原学检查结果为阳性者归为“病原学阳性”,将结核分枝杆菌病原学检查结果为阴性者和未查者归为“病原学阴性”。

4.指示病例发现方式:在专报系统的患者病案中,病例发现方式包括因症就诊(直接就诊、转诊、追踪和推介)、主动筛查和健康体检[8],本研究中将前一项定义为“被动发现”,后两项归为“主动发现”。

5.指示病例诊断延迟:以患者病案中“发病日期”和“诊断日期”之间间隔的天数来计算诊断时间,参考相关研究结果[10-11],将诊断时间>28 d者归为诊断延迟,诊断时间≤28 d者判定为无诊断延迟。

六、统计学处理

采用R4.1.3软件进行数据分析。采用χ2检验进行不同县(区)和不同年龄组的感染检测接受率和感染率的比较,若有理论频数<1,或1≤理论频数<5的格子超过总数的1/5,则改用双向无序R×C表资料的Fisher确切概率法;以P<0.05为差异有统计学意义。采用单因素logistic回归比较具有不同特征的家庭内学生密切接触者的结核感染率;将家庭内学生密切接触者年龄、性别及单因素分析中P<0.05的因素纳入多因素logistic回归模型,分析相关影响因素并计算OR(95%CI)值。logistic回归分析中的各因素赋值见表1。

表1 logistic回归分析变量赋值表

结 果

一、研究对象基本特征

477例指示病例共纳入686名家庭内学生密切接触者,其中,135例(28.30%)指示病例有2名家庭内学生密切接触者,45例(9.43%)指示病例有3名及以上家庭内学生密切接触者。家庭内学生密切接触者中,男性占55.10%;年龄范围为2～22岁,中位年龄(四分位数)为10(6,13)岁,5～14岁组约占3/4;47.23%为小学生;指示病例为病原学阳性者占52.62%。详见表2。

表2 研究现场家庭内学生密切接触者基本信息 [名(构成比,%)]

二、家庭内学生密切接触者的感染检测实施状况

686名家庭内学生密切接触者中,633名接受了TST检测,总体接受率为92.27%。其中,宝应县接受率为100.00%,其他4个县(区)中共有53名未接受TST检测,其中48名(90.57%)分布在昭阳区。各县(区)的总体接受率的差异具有统计学意义(χ2=51.781,P<0.001),县(区)之间的差异在“<5岁”和“5～14岁”组中也具有统计学意义(P值分别为0.031、<0.001)。

3个年龄组之间的TST检测接受率差异有统计学意义(χ2=14.927,P<0.05),以5～14岁组为最高。详见表3。

表3 各县(区)家庭内学生密切接触者感染检测实施状况

三、家庭内学生密切接触者的结核感染状况

接受TST检测的633名家庭内学生密切接触者中,94例感染结核分枝杆菌,总体感染率为14.85%,宜都市感染率最高(33.33%),彭水苗族土家族自治县最低(6.06%);总体TST检测强阳性率为5.06%(95%CI:3.30%～6.81%),宜都市最高(10.71%),宝应县最低(0.00%),各县(区)的总体感染率和强阳性率的差异均有统计学意义(χ2=35.800,P<0.001;Fisher确切概率法,P=0.029)。详见表4。

表4 各县(区)家庭内学生密切接触者结核感染状况

四、家庭内学生密切接触者结核感染的相关因素分析

单因素分析显示,≥15岁年龄组、就读于高中及大学的学生、住在宜都市、指示病例诊断延迟的家庭内学生密切接触者感染率较高,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。

将家庭内学生密切接触者的性别、年龄及单因素分析中P<0.05的因素纳入多因素logistic回归分析。结果显示,在调整混杂因素后,指示病例诊断延迟的家庭内学生密切接触者的感染率高于指示病例无诊断延迟的家庭内学生密切接触者,其相对危险度为1.586(P=0.042)。详见表5。

表5 家庭内学生密切接触者结核分枝杆菌感染率及影响因素分析

讨 论

本研究通过对活动性肺结核患者家庭内在当地上学的密切接触者进行TST检测,获得了结核分枝杆菌感染率,结果提示,家庭内学生密切接触者具有一定的结核感染风险,如未及时发现和干预,可能引起当地学校发生结核病疫情。

目前,针对肺结核患者家庭内密切接触者中的学生群体开展的研究较少,但已有研究结果均高于本研究。2016—2017年在武汉市开展了一项65岁及以上老年结核病患者对学生密切接触者感染风险的研究[9],获得的学生密切接触者强阳性率为25.36%,高于本研究65岁及以上指示病例学生密切接触者的强阳性率;这可能与研究对象年龄不同有关,有研究显示,学生接触者发生结核感染的风险随年龄增加而升高,该研究中15～25岁学生占总数的96.17%[12],而本研究中≥15岁家庭内学生密切接触者仅占16.18%。在另一项对涂阳肺结核患者家庭密切接触儿童感染发病的队列研究中,研究者于1999—2003年纳入0～14岁与涂阳肺结核患者密切接触的儿童,采用PPD进行TST检测,获得其感染率为63.6%[13],同样高于本研究。这可能与纳入的研究对象和研究开展时间有关。本研究中的指示病例包含了病原学阳性和病原学阴性患者,而已有研究显示涂阳患者的密切接触者感染风险高于涂阴患者[12]。另外,该研究的研究对象纳入时间比本研究早约20年,而我国的结核病疫情在此期间大幅下降[14-15]。

与部分学校结核病疫情处置中活动性肺结核患者密切接触者的感染情况相比,本研究中的家庭内学生密切接触者的结核感染率高于福建省[12],但低于重庆和江苏[16-17]。在重庆市的一起寄宿制初中肺结核聚集性疫情调查中发现,学生患者从出现肺结核可疑症状至确诊休学期间间隔2个月,且一直在学校上课并在宿舍居住,其所在班级学生密切接触者潜伏感染率为61.82%[16]。2015—2018年在北京市60所学校开展的调查发现,肺结核患者的密切接触者TST阳性率为36.16%,强阳性率为11.08%,TST阳性率随着学龄阶段升高而递增[18]。江苏省苏州市发生的11起学校结核病聚集性疫情中,密切接触者TST强阳性率也达到39.51%[17]。学校结核病疫情的密切接触者结核感染风险高于本研究的家庭内学生密切接触者,学生肺结核患者就诊延迟现象较为严重[19],加之学校人员密集、接触频繁,造成结核病在校内的患者密切接触者中迅速传播;而本研究中,指示病例诊断延迟情况与学生患者相比相对较轻,可能与本研究中较低的感染率有关。

既往研究表明,来自高疫情地区的学生TST检测阳性率也较高[20],但本研究的结果并不相同。2021年,云南、江苏和湖北省的学生肺结核报告发病率低于重庆市[21],彭水苗族土家族自治县位于渝东南地区,是重庆市的结核病高疫情地区[22],而该县家庭内学生密切接触者的感染率在5个研究现场中为最低,其原因还有待于进一步调查。但笔者通过回顾性调查进一步发现,彭水苗族土家族自治县面积大,许多密切接触者距离结核病防治所距离远、交通不便,未按要求进行二次TST检测的家庭内学生密切接触者较多,可能因窗口期造成检测结果假阴性,从而低估彭水苗族土家族自治县的感染率。本研究中昭阳区的家庭内学生密切接触者感染率位于这5个研究现场的中间水平,而云南省学生肺结核报告发病率在本研究涉及的4个省中仅次于重庆市[21],这可能与昭阳区的筛查接受率较低有关,绝大多数未接受TST检测的家庭内学生密切接触者分布在昭阳区。尽管本研究所获得的家庭内学生密切接触者的感染率与当地的本底疫情并不完全一致,但研究结果提示,无论本底疫情的高低,家庭内学生密切接触者的感染风险都较高。

已有研究发现,指示病例为病原学阳性患者、女性、患者诊断延迟等均可使密切接触者的感染风险升高。病原学阳性患者密切接触者的结核感染风险高于病原学阴性患者,与阳性患者的排菌量较高有关[12, 23];女性学生密切接触者感染风险高于男性,可能是因为女性学生在教室学习的时间更久,与患者接触时间也更久[12];诊断延误造成传染源向外排菌时间延长,尤其是在冬春季,环境通风不良,更易使其接触者的感染风险升高[24]。本研究同样发现指示病例诊断延误的家庭内学生密切接触者的结核感染风险高于指示病例无诊断延迟者。但与既往研究不同的是,尽管病原学阳性患者的家庭内学生密切接触者的感染率略高于病原学阴性患者的家庭内学生密切接触者,但差异无统计学意义,病原学阴性患者家庭内学生密切接触者中较高的结核感染率也提示,在开展肺结核患者接触者筛查时,不能忽略病原学阴性患者的密切接触者。

本研究存在一定的局限性。首先,研究的样本量偏少,尽管已将研究时期内研究现场的活动性肺结核患者的全部家庭内学生密切接触者纳入,但人数仍然有限,这可能是造成指示病例病原学检测结果、诊断延迟等因素对学生感染率的影响差异无统计学意义的重要原因。其次,没有收集家庭内学生密切接触者与指示病例的接触时间、接触频度、接触场所的通风情况等信息,不能分析密切接触者与指示病例接触情况对感染的影响。第三,未收集研究同时期的家庭内学生密切接触者所在学校有无活动性肺结核患者,无法确定学生感染的来源是否为其家庭内的活动性肺结核患者。

根据《中国学校结核病防控指南(2020年版)》[6],当学校内出现活动性肺结核患者时需要对其接触者开展筛查,并动员结核分枝杆菌潜伏感染者接受预防性治疗,但对于在家庭内接触了活动性肺结核患者的学生并无相关的筛查要求。本研究证实了学生在其家庭中可能感染的风险,其感染率高于部分地区学校疫情处置中所获得的密切接触者感染率,提示应密切关注活动性肺结核患者的家庭内学生密切接触者。无论是在高疫情或低疫情地区,应在发现肺结核患者后,及时对包括学生在内的密切接触者开展筛查,尤其要关注有诊断延迟的结核病患者的家庭成员。本研究中较高的检测接受率也提示,在实际工作中对活动性肺结核患者家庭内学生密切接触者开展筛查具有可行性。

志谢感谢重庆市结核病防治所、重庆市彭水苗族土家族自治县结核病防治所、江苏省疾病预防控制中心慢性传染病防制所、江苏省扬州市疾病预防控制中心、江苏省宝应县疾病预防控制中心、江苏省苏州市疾病预防控制中心、江苏省张家港市疾病预防控制中心、云南省疾病预防控制中心、云南省昭通市疾病预防控制中心、云南省昭阳区疾病预防控制中心、湖北省疾病预防控制中心、湖北省宜昌市疾病预防控制中心和湖北省宜都市疾病预防控制中心在本研究的现场实施、数据收集和质量控制等各环节的贡献(排名不分先后)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献徐晨怡:采集数据、分析/解释数据、起草文章、统计分析;陈卉:酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导;钟吉元、丁晓艳、杨蕊和徐向超:实施研究、采集数据;张灿有:对文章的知识性内容作批评性审阅、统计分析;成君:酝酿和设计实验、实施研究、分析/解释数据、起草文章、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、行政/技术或材料支持、指导;李涛:分析/解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、统计分析