自身免疫性脑炎诊断要素的关联性与权重探讨

吴钢， 王成华， 黄宁俊， 廖建胜， 郑巧娟， 卢娅琴， 高晓菁， 陈明莲

亚急性发作的记忆丧失、精神状态改变和/或精神异常等边缘症状逐渐成为自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）的诊断考虑因素，也是建议AE诊断标准的核心特征，容易忽视而导致误诊误治［1］。AE主要指边缘脑炎（limbic encephalitis），Brierley等，首次描述于20世纪60年代［2］，是一种亚急性脑病，其症状如癫痫发作、记忆丧失和幻觉，与内侧颞叶和海马的病变有关，是自身免疫性脑炎谱系中最主要的表现，是一组引起脑细胞突触受体功能障碍的疾病，具有广泛的神经系统症状，有时难以在临床上加以区分，边缘系统受累出现相应的边缘系统症状是其典型特点。Kolls等［3］认为AE的诊治是体现一种临床能力的绝佳的范例，即快速确定疾病原因，并使用相对简单的基础科学调查技术确定潜在治疗方法的能力。

AE可分为两类［4］：即抗细胞内抗原抗体AE和抗神经元表面抗原抗体AE。抗细胞内抗原抗体有：抗Hu、抗Ri、抗CV2/CRMP5、抗Ma2［Ta］，这类AE由细胞毒性T细胞介导的脑炎病变，脑组织有神经元特异性CD8+T细胞浸润，可导致不可逆的神经元损害，免疫治疗反应较差，95%可发现恶性肿瘤、抗核抗体（ANA）。抗神经元表面抗原抗体有：抗NMDAR、抗AMPA、抗GABABR、抗GABAAR、抗GIyR、抗甘氨酸受体、抗LGI1、抗CASPR2和抗DPPX抗体，这类主要是抗体介导的脑炎病变，很少有脑组织炎症浸润，对免疫治疗的反应性良好，发现肿瘤的几率较小。

AE表现多样，有些症状具有AE的特殊诊断价值，尤其是边缘系统症状的出现更具诊断价值，如果癫痫作为首发症状，则容易作为癫痫的单独诊断而忽略随后的其他边缘系统症状、CSF、MRI的T2-FLAIR、VEEG等异常的延迟出现，特别是自免脑抗体的延迟出现或出现率低，影响诊断和治疗。本文通过15例的脑炎症候分析和文献阅读提炼AE的诊断要素。

1 资料与方法

1.1 病例收集 来自福建三博福能脑科医院2023年1月—7月神经内科住院的脑炎患者，初选的病例有17例，其中1例为硬脑膜炎，另1例由于临床资料不足，此2例均给剔除；入选的15例均有SARSCoV-2病毒感染，新冠抗体IgG阳性，其中有边缘系统症状表现的14例；MRI的T2-FLAIR相异常信号的13例（2例未见异常）；VEEG异常有12例（其他3例未见异常）；CSF检测6例均有明确的炎症性改变，5为可能的炎症反应，2例未见明显异常、2例拒绝检查；6例确定的炎症CSF异常表现为：均以淋巴、单核细胞升高为主和/或微量蛋白升高；5例可能的炎症CSF异常：脑脊液细胞学分析：细胞数正常，但以淋巴、单核细胞明显升高（＞90%）为主；癫痫发作有7例（见表1）。

表1 福建三博福能脑科医院神经内科2023年1月—7月收治住院的脑炎患者

1.2 诊断标准 参考Francesc等［5］自身免疫性边缘性脑炎的诊断标准，满足以下所列4项标准时，可作出AE诊断：（1）亚急性发作（少于3个月的快速进展）的工作记忆缺陷，癫痫发作，或提示边缘系统受累的精神症状；（2）MRI的T2-FLAIR相显示双侧脑异常高度局限于内侧颞叶；（3）至少以下之一：①脑脊液多细胞症（白细胞计数每立方毫米超过5个细胞）；②脑电图伴癫痫或颞叶慢波活动；（4）合理排除其他原因。

1.3 均数权重率分析 对我院神经内科收治的15例脑炎病例进行边缘系统症状、癫痫、炎性CSF改变、头部MRI-FLAIR、视频脑电图等诊断要素进行均数权重率（%）分析；均数权重率（%）是指5个诊断要素中每个诊断要素与其他要素重叠出现百分率的平均值，为便于分析，剔除例8唯一缺乏边缘系统症状的病例，总例数为14例，本文以诊断要素分组比较，将5个诊断要素分为5组，将每组中其他要素出现率（占本要素的比率）相加之和除以5所得均值大小作为均数权重率（%）进行比较分析（见表2、图1）。

图1 AE诊断要素

表2 边缘系统症状、癫痫发作、炎性CSF、MRI-FLAIR异常、VEEG异常的均数权重分析（n=14）*

1.4 机器仪器设备 福建三博福能脑科医院磁共振仪型号：SOMATOM Skyra 3.0T；CT仪型号：SOMATOM Perspective 64排；尼高力视频脑电图仪是Nicolet VEEG 。

2 结果

2.1 边缘系统症状是AE的首要诊断要素 边缘系统症状有：精神行为异常、认知能力下降、记忆丧失、躁狂发作、意识水平低下和癫痫。本文以诊断要素分组比较，15例脑炎中出现边缘系统的症状14例，以边缘系统的症状首诊4例；病程中有癫痫发作的有7例（本文将癫痫从边缘系统症状中单列出来），以癫痫首诊的4例。

2.2 头部MRI冠状位T2-FLAIR相 T2-FLAIR出现异常的有13例，不同的临床表现有不同的影像特点，灰质（皮质）受累为主，头部MRI冠状位T2-FLAIR相可以检测到双侧颞叶海马区的病变，临床上主要表现为精神行为异常，并伴有智能减退，部分患者可出现间歇性精神行为异常的非惊厥型癫痫或呈持续状态；部分表现面臂肌张力障碍性惊厥；1例T2-FLAIR阴性的有边缘系统症状。

2.3 炎性CSF的诊断价值 1例T2-FLAIR阴性且无明显的边缘系统症状有明显头痛，头部CT有可疑的脑肿胀，CSF检查示以淋巴单核为主、微量蛋白升高的炎症反应。确定的炎性CSF占6例，白细胞数＞5×106/L，且均以淋巴、单核细胞升高为主和/或微量蛋白升高；可能的炎性CSF占5例：5例白细胞数正常，但脑脊液细胞学分析以淋巴、单核细胞分类明显升高；2例有边缘系统症状而脑脊液检查未见异常，有2例因家属拒绝检查而未检，但有边缘系统症状，其中1例为拉斯穆森脑炎（癫痫发作、脑电和MRI证实）。

2.4 VEEN的表现特点 对间歇性的精神行为异常或不明原因的认知障碍或意识水平低下，进行长程视频脑电图监测分析，本组VEEG异常有12例。VEEG异常主要表现为：或双侧半球阵发性慢波活动增多；或双颞区放电，左著，监测4次临床发作，左颞区棘波节律起始；或双前头部慢波增多，左著，左中央顶区放电；或双侧颞区癫痫样放电；或多脑区放电，左侧半球慢波活动，左侧半球棘慢波活动，考虑持续性部分性癫痫（epilepsia partialis continua，EPC）；或双侧半球阵发性慢波活动增多；或双侧后头部背景活动减弱，双侧前额部慢波活动增多；或弥漫性快波；或监测到21次脑电图发作，双侧枕部低波幅、快节律起始；或双侧颞区放电；或双后头部大量癫痫样放电，左侧明显；或右侧枕叶近持续慢波。本组病例头部MRI的T2-FLAIR相异常多半与VEEG异常相匹配，例如表1中的例3患者头部MRI的T2-FLAIR相见双侧海马密度增高伴肿胀（见图2）；并且相应部位VEEG异常；该患者VEEG左右侧均见额-中央、中后颞区视频脑电异常（见图3）。

图2 患者头部MRI的T2-FLAIR相

图3 VEEG左右侧均见额-中央、中后颞区视频脑电异常

2.5 诊断要素的均数权重率（%）分析结果边缘系统症状、头部MRI-FLAIR、视频脑电图、炎性CSF改变、癫痫等诊断要素的均数权重率（%）分析结果：边缘系统症状、头部MRI-FLAIR、VEEG、炎性CSF和癫痫的均数权重率分别为94.2%、96.4%、79.9%、62.0%和56.4%。其中边缘系统症状、头部MRI-FLAIR和VEEG的均数权重率最高，分别为94.2%、96.4%和79.9%（见表2、图1）。

将边缘系统症状、癫痫发作、T2-FLAIR异常、炎性CSF、VEEG异常的关联性作卡方分析，P值均＞0.05，差异无统计学意义。

3 讨论

脑炎在全球范围内的总体患病率为0.07～12.6/10万，并且至少有40%的时间是隐源性的。年龄分布通常是双峰的，好发婴儿和年龄大于65岁的成人。AE的病程特点是延迟性、隐匿性、进行性和复发性。脑炎有几种亚型，主要取决于其发病机理，因此它们在解剖学上倾向于不同的中枢神经结构受累，表现出相应的意识内容和意识水平的改变、精神行为异常、癫痫发作等中枢神经系统受累的局灶性神经系统特征。已知AE临床类型的范围可包括边缘性脑炎、脑脊髓炎、小脑炎和脑干脑炎，并且是由多种原因引起的，例如病毒感染后诱导的自身免疫过程，可归为传染性/感染性原因；恶性肿瘤诱导的副肿瘤综合征AE或特发性自身免疫过程AE。本组15例病例均有2（SARS-CoV-2）病毒感染后，新冠抗体IgG检测阳性。Islam等［6］，通过检索PubMed、Scopus和Google Scholar数据库，一些调查显示冠状病毒2（SARS-CoV-2）所致呼吸窘迫综合征，在疾病过程中，中枢神经系统（central nervous system ，CNS）也受到影响，脑炎是症状之一。Zlotnik等［7］报道1例48岁的男性，在第2剂mRNA COVID-19疫苗后不久，诊断为抗LGI1 AE，出现快速进行性认知能力下降和低钠血症，大剂量类固醇治疗反应良好。

从以上的描述可以看出AE的发病率高，病因和发病机制复杂，临床表现与中枢神经系统的多系统表现密切相关。因此，AE容易被误诊为功能性精神疾病或不明原因导致的癫痫病，临床表现错综复杂，但共同特点是临床表现有边缘系统症状，即精神行为异常、认知水平下降、嗜睡、记忆力下降、共济失调、癫痫发作；脑磁共振T2-FLAIR相异常信号（冠状位尤为重要）；脑脊液炎性改变，细胞学分析主要以淋巴和单核细胞比例明显升高；视频脑电图特征性改变；以及检测到自身免疫性抗体；本组病例边缘系统症状出现率最高，几乎达到100%，其次是脑磁共振T2-FLAIR相和T2相异常信号、VEEG出现异常和炎性CSF；自免脑特异性抗体的检出率较低。其中VEEG和炎性CSF的分析容易误判，前者如局部性的慢波、阵发性慢波活动或局部持续性慢波等容易忽略；后者脑脊液细胞数正常，但细胞学分析可见淋巴细胞和单核细胞比例异常明显升高。目前如何在细胞数正常的情况下通过脑脊液细胞学分析来确定炎症改变，尚未见报道；因此，仅常规脑脊液检查也容易忽略对炎性的判断。

本文将边缘系统症状、癫痫发作、炎性CSF、边缘系统T2-FLAIR相异常信号和VEEG异常作为5大诊断要素。诊断要素的延迟出现也是自勉性脑炎容易误诊的关键点：Maureille等［8］报道，GABAB-ABS脑炎脑脊液的炎性改变和癫痫出现较早，癫痫出现时并没有精神行为混乱的改变，但脑脊液已有炎症改变，顺行性遗忘和T2-FLAIR异常更迟出现，最后出现是海马萎缩（见图4）。由此可见，不可过度依赖上述诊断要素、更不可要求上述诊断要素的多而全。Maureille等［7］在文章报道中没有提及VEEG的检测，VEEG的异常往往与癫痫的出现相平行，但也不尽然，我们报道的15 例AE中VEEG的异常率达80%（12例/15例），癫痫的发生率仅46.67%（7例/15例）。

图4 GABAB-ABS脑炎病程示意图

最后本文要提醒的是，诊断要素的延迟出现的几种情况应引起注意：（1）仅表现为癫痫发作，而精神行为与神经症候群的延迟出现；（2）仅以精神异常发作为特征，而癫痫发作延迟出现；（3）因没有设置冠状位的FLAIR相而遗漏影像学的证据；（4）延迟出现的异常视频脑电图改变或不典型的视频脑电图改变，而误判为正常；（5）炎性CSF延迟出现或分析不正确；（6）延迟出现的自免脑抗体，或抗体检测不全。

伦理学声明：本研究方案经由福建三博福能脑科医院伦理委员会审批（批号：FJSBNK-YJ-2023-003-01），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王成华、黄宁俊、廖建胜、郑巧娟、卢娅琴、陈明莲负责资料收集；吴钢负责论文设计、撰写论文、统计学分析、数据收集、绘制图表、论文修改、拟定写作思路、指导撰写文章并最后定稿。