早期与晚期支架内血栓致4b型急性心肌梗死患者临床结局比较

李晓卫 高静 刘寅 高明东 肖健勇

摘要：目的 比較早期与晚期支架内血栓（ST）致4b型急性心肌梗死（AMI）患者院内及出院1年生存及预后情况。方法 入选2015年1月—2018年2月冠状动脉造影确定ST致4b型AMI患者共302例。根据ST发生时间分为早期ST组（≤30 d）26例和晚期ST组（＞30 d）276例，对比2组患者住院期间及出院1年内的终点事件。主要研究终点包括心源性死亡和再发AMI；次要研究终点包括靶病变血运重建（TLR）、再次ST、心力衰竭及卒中。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并比较2组患者无终点事件发生率；采用Cox回归分析4b型AMI患者发生终点事件的危险因素。结果 住院期间2组主要研究终点事件发生率差异无统计学意义（7.7% vs. 3.3%，P=0.243）；早期ST组院内心力衰竭发生率高于晚期ST组（11.5% vs. 1.4%，P=0.016），其他次要终点事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。平均随访1年，早期ST组主要（20.0% vs. 5.9%，P＜0.05）及次要（36.0% vs. 11.5%，P＜0.05）研究终点事件发生率均高于晚期ST组。Kaplan-Meier生存分析表明，早期ST组1年累积无主要（P=0.022）及次要（P＜0.001）终点事件发生率均低于晚期ST组。Cox回归分析表明高血压、冠状动脉旁路移植术史是4b型AMI患者发生主要终点事件的独立危险因素，术中植入主动脉内气囊泵（IABP）、缩短支架内血栓至球囊扩张（ST to B）时间是其发生次要终点事件的独立保护因素。结论 与晚期ST致4b型AMI患者相比，早期ST患者院内结局相似，长期预后差。术中植入IABP、缩短ST to B时间可能改善4b型AMI患者预后。

关键词：心肌梗死；主动脉内气囊泵；支架内血栓；靶病变血运重建

中图分类号：R541.4文献标志码：ADOI：10.11958/20230488

Comparison of clinical outcomes in patients with 4b acute myocardial infarction caused by early and late stent thrombosis

LI Xiaowei1， 2， GAO Jing1， 2， 3△， LIU Yin1， GAO Mingdong1， XIAO Jianyong1

1 Department of Coronary Care Unit， Chest Hospital， Tianjin University， Tianjin 300222， China; 2 Tianjin Medical University; 3 Tianjin Cardiovascular Diseases Institute

△Corresponding Author E-mail： gaojing2088@163.com

Abstract： Objective To observe and compare in-hospital and 1-year survival and prognosis of patients with 4b acute myocardial infarction （AMI） caused by early and late stent thrombosis （ST）. Methods A total of 302 patients with 4b acute myocardial infarction caused by ST were enrolled in this study from January 2015 to February 2018. ST patients were confirmed by coronary angiography. These patients were divided into two groups： the early ST group （n=26） and the late ST group （n=276） according to the time of ST occurrence. Endpoint events during hospitalization and one year of follow up were compared between the two groups of patients. The primary endpoint events included cardiac death and recurrent AMI. The secondary endpoint events included target lesion revascularization （TLR）， re-stent thrombosis， heart failure and stroke. The incidence of no endpoint events was compared between two groups of patients by Kaplan and Meier survival analysis. Cox regression analysis was used to analyze risk factors for endpoint events in patients with type 4b AMI. Results There was no significant difference in the incidence of the primary endpoint events during hospitalization between the two groups （7.7% vs. 3.3%，P=0.243）. The incidence of heart failure was higher in the early ST group than that of the late ST group （11.5% vs.1.4%， P=0.016）. There was no significant difference in the incidence rates of other secondary endpoint events between the two groups （P＞0.05）. After a mean follow-up of 1 year， the incidence rates of primary endpoint events and the secondary eendpoint events were higher in the early ST group （20.0% vs. 5.9%，P＜0.05 and 36.0% vs. 11.5%，P＜0.01）than that of the late ST group. Kaplan and Meier survival analysis showed that the 1-year cumulative incidences of non-primary （P=0.022） and non-secondary events （P＜0.001） were lower in the early ST group than those of the late ST group. Cox regression analysis showed that hypertension and history of coronary artery bypass grafting were independent risk factors for primary endpoint events in patients with 4b AMI， and intraoperative implantation of intraaortic balloon pump （IABP） and shortening the time from stent thrombosis to balloon dilation （ST to B） were independent protective factor. Conclusion Early ST patients have similar in-hospital outcomes and poor long-term prognosis compared with late ST induced 4b type AMI patients. Intraoperative implantation of IABP and shortening of ST to B time may improve the prognosis of 4b type AMI patients.

Key words： myocardial infarction; intra-aortic balloon pumping; stent thrombosis ; target lesion revascularization

支架内血栓（stent thrombosis，ST）是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后少见、病死率极高的不良事件，可表现为不稳定心绞痛、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）或者猝死等［1］，其中ST导致的AMI定义为4b型AMI［2］。随着PCI的不断普及，4b型AMI日益增多。美国学术研究联合会（American Academic Research Association，ARC）根据发生时间分为早期ST（≤30 d）和晚期ST（＞30 d）［3］。有研究提示不同时期ST的发生机制不同，早期ST多与支架贴壁不良、支架膨胀不全或停用抗血小板聚集药物等相关，晚期ST多与支架内皮化不全、新生动脉粥样硬化等因素相关［4］。其治疗策略及临床预后也不尽相同。既往研究纳入较多ST致不稳定心绞痛患者［5-6］。目前国内关于不同时期ST致4b型AMI的临床随访研究少见报道。本研究为单中心队列研究，旨在观察并比较早期与晚期ST致4b型AMI患者住院期间及出院随访1年的生存及预后情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选2015年1月—2018年2月天津市胸科医院冠心病监护病房ST致4b型AMI并完成冠脉造影患者共302例，其中男231例（76.5%），女71例（23.5%），年龄31～89岁，平均（64.9±10.5）岁。入选标准：（1）既往有冠脉支架植入史。（2）本次入院符合AMI诊断标准［2］，且冠脉造影确认患者罪犯血管病变为ST。（3）ST患者冠脉造影确认血栓位于支架内或支架前后5 mm范围内［7］。本研究已获得天津市胸科医院伦理委员会批准（伦理号：2018KY-010-01），患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 手术过程 使用血管造影机（飞利浦公司）经Judkin法行选择性冠状动脉造影，采用冠脉定量测量系统测定冠状动脉病变及参考血管直径。术者根据患者病史、心电图、造影结果及自身经验判断确认ST相关的罪犯血管。术者按照手术规范进行PCI治疗。PCI术前给予患者普通肝素100 U/kg，术中根据激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）结果补充肝素，使ACT保持在250～300 s。术前均给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，术中使用指引导管到达冠脉开口，使用指引导丝通过罪犯病变部位到达血管远端，如患者血栓负荷重时，沿指引导丝进入冲洗好的抽吸导管至闭塞血管的近段，保持最大负压，缓慢将抽吸导管送至闭塞血管远段，并缓慢回撤至近段，重复数次，直至血栓负荷减轻。术者根据经验针对罪犯血管再次植入支架或球囊扩张治疗，根据血栓特点应用血小板Ⅱb/Ⅲa拮抗剂替罗非班。血流动力学不稳定患者植入机械辅助装置——主动脉内气囊泵（intra-aortic balloon pump，IABP）支持治疗。手术成功标准：造影显示血管残余狭窄＜20%且前向血流达到心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）3级。应由至少2名有经验的心脏科医师独立分析ST影像及PCI手术过程。术后所有PCI治疗患者服用双联抗血小板聚集药物并进入冠心病监护病房监护治疗。

1.2.2 收集指标 （1）一般资料。患者性别、年龄、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、家族史、吸烟史、冠状动脉旁路移植术（CABG）史、心肌梗死病史、房颤史、卒中史、体质量指数（BMI）、Killips心功能分级、左室射血分数（LVEF）、是否为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、发生ST时使用抗血小板聚集药物情况、首次介入支架类型［裸金属支架（bare metal stent，BMS）、第一代药物涂层支架（drug eluting stent，DES）、第二代DES］。（2）实验室指标。患者入院时的白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血小板（PLT）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（TNI）、肌酐（Cr）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白a［LP（a）］、血糖（GLU）、B型钠尿肽（BNP）。（3）手术相关指标。2组患者罪犯血管部位（左主干、前降支、回旋支、右冠、静脉桥血管），病变特点（是否为单支病变、开口病变、分叉病变、闭塞病变、B2或C型病变），术前及术后TIMI血流分级，是否为急诊介入，介入治疗策略（冠脉造影、CABG术、单纯球囊扩张、再次植入支架），是否应用IABP，抽吸导管，替罗非班，门到球囊扩张（door to balloon，D to B）时间，支架内血栓发生至球囊扩张（ST to balloon，ST to B）时间，手术是否成功，术后二级预防药物（拜阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、β受体阻断剂、他汀），出院后双联抗血小板聚集药物治疗（DAPT）等资料。

1.2.3 随访及研究终点定义 通过住院资料获取患者院内终点事件［8］，通过电话或门诊随访，记录患者出院后1年的终点事件。主要研究终点包括心源性死亡和再发AMI。次要研究终点包括靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）、再次ST、心力衰竭及卒中。心源性死亡定义为心脏疾病相关的死亡。再发AMI定义為：（1）院内。28 d内再发缺血性症状，心电图ST段抬高≥1 mm复发或在至少2个连续性导联中出现新的病理性Q波，心肌损伤生物标志物稳定或下降后3～6 h再次升高20%。（2）随访。心肌梗死的特征发生在首次心肌梗死28 d后。TLR定义为基于靶病变的再狭窄或其他并发症而行重复介入治疗或外科搭桥手术。再次ST指根据ARC发表的定义，再次出现血栓，且血栓位于支架内或支架前后5 mm范围内。心力衰竭定义为伴有心力衰竭症状和体征，心功能分级（Killips）≥Ⅲ级。卒中包括短暂性脑缺血发作、缺血性卒中及出血性卒中。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行数据处理，正态分布的计量资料用[x] ±s表示，2组间比较用t检验；非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较2组差异。采用Cox回归分析2组主要及次要终点事件发生的预测因素，计算风险比（HR）及其95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料比较 302例患者中早期ST组26例［包括急性ST 6例（2.0%），亚急性ST 20例（6.6%）］，晚期ST组276例［包括晚期ST 27例（8.9%），极晚期ST 249例（82.5%）］。早期ST组年龄低于晚期ST组，STEMI比例高于晚期ST组，2组间抗血小板聚集药物及首次介入支架类型比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2组间其他基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 2组造影及住院治疗情况比较 早期ST组中，1例冠脉造影后接受药物治疗，2例冠脉造影后行冠脉搭桥手术，23例再次介入治疗，21例成功。晚期ST组中，13例冠脉造影后接受药物治疗，8例冠脉造影后行冠脉搭桥手术，255例再次介入治疗，229例成功。2组冠脉造影及住院期间资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 院内及随访终点事件比较 住院期间早期ST组出现主要终点事件2例，次要终点事件3例。晚期ST组出现主要终点事件9例，次要终点事件12例。2组主要研究终点事件发生率差异无统计学意义；早期ST组院内心力衰竭发生率高于晚期ST组，其他次要终点事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。302例患者中295例（97.7%）完成出院后1年随访（住院期间有7例心源性死亡），共有61例發生终点事件，早期ST组主要终点事件5例，次要终点事件9例；晚期ST组主要终点事件16例，次要终点事件31例。早期ST组主要研究终点事件及次要研究终点事件发生率均高于晚期ST组（P＜0.05），见表4。Kaplan-Meier生存分析表明，早期ST组1年累积无主要终点事件发生率低于晚期ST组（P=0.022），其中早期ST组无心源性死亡生存率低于晚期ST组（P=0.036），2组无再发AMI发生率差异无统计学意义（P=0.496），见图1。早期ST组1年累积无次要终点事件发生率低于晚期ST组（P＜0.001），其中早期ST组无再次ST发生率、无TLR发生率及无心力衰竭发生率均低于晚期ST组（P＜0.01），2组无卒中发生率差异无统计学意义（P=0.505），见图2。

2.4 发生主要及次要终点事件的影响因素分析 将发生终点事件作为因变量（发生=1，未发生=0），将年龄（以每组间距为5岁进行分组）、性别（男=1，女=0）、糖尿病、高血压、吸烟史、CABG史、房颤史、卒中史、STEMI、早期ST、左主干或前降支近段ST、IABP（均为有=1，无=0）、LVEF（＜0.45=1，≥0.45=0）、心功能分级（Killips≥Ⅲ级=1，Killips＜Ⅲ级=0）、ST to B时间（以每组间距为10 min进行分组）作为自变量行多因素Cox回归分析。结果显示，高血压、CABG史是ST致4b型AMI患者发生主要终点事件的独立危险因素，术中植入IABP是其发生主要终点事件的独立保护因素；术中植入IABP、缩短ST to B时间是其发生次要终点事件的独立保护因素，见表5、6。

3 讨论

3.1 不同时期4b型AMI机制比较 PCI术后不同时期ST导致4b型AMI的机制不同。早期ST可能与操作因素相关，如支架贴壁不良、支架膨胀不全等，也可能为患者依从性差或抗血小板聚集药物治疗不规范造成。一项针对早期ST的研究发现，有23%的患者停用双联抗血小板聚集药物［3］。本研究中早期ST组15.4%患者未服用双联抗血小板聚集药物。提示未规范使用抗血小板聚集药物是早期ST的重要机制之一。另外，早期ST患者距离首次介入治疗时间≤30 d，心肌细胞短期内发生二次坏死，氧化应激、神经内分泌系统激活及钙超载等病生理机制参与了心脏重构过程，可能进一步导致心力衰竭及不良预后［9］。晚期ST的机制包括内皮化延迟、局部慢性炎症和高敏状态等［10］。有研究表明，局部新生动脉粥样硬化和支架内再狭窄也可能是晚期ST形成的重要原因，这些机制共同参与了晚期ST发生时缺血预适应及侧支循环建立的过程，使得部分晚期ST患者未发生STEMI［11］。因此，不同时期ST所致4b型AMI病理生理机制存在较大差异，可能导致不同的临床结局。

3.2 不同时期4b型AMI临床特征比较 不同时期ST所致4b型AMI具有不同的临床特征。研究表明，早期ST患者STEMI、糖尿病、心源性休克和多支血管疾病更多见［12］。本研究早期ST组与晚期ST组比较STEMI比例更高（100% vs. 80.4%，P＜0.05），这些特征可能影响早期ST患者结局。日本一项研究纳入了1 367例ST相关的ACS患者，发现ST组患者年龄低于对照组［（67.8±11.6）岁vs.（71.0±11.1）岁，P＜0.001］［13］。本研究提示，早期ST组年龄低于晚期ST组，但回归分析表明年龄并非ST患者预后的影响因素。不同时期ST患者年龄差异是否有意义，仍需要大样本多中心研究进一步验证。笔者发现在ST患者的介入治疗中，早期ST组单纯球囊扩张术比例较高，术后TIMI 3级比例较低，2组差异虽无统计学意义，但提示不同治疗策略可能影响临床结局。另外，有研究提示早期ST患者较高的不良事件发生率可能与冠状动脉侧支受损有关［14］。

3.3 不同时期4b型AMI临床结局比较 近年来，针对ST所致4b型AMI的临床研究较少。北京朝阳医院徐立等［5］开展的一项关于院内结局的研究纳入了131例ST患者，发现早期ST组与晚期ST组比较有更高的院内终点事件发生率（16.7% vs.4.5%，P=0.04）及病死率（11.9% vs. 3.4%，P=0.01）。本研究发现，早期ST所致4b型AMI患者与晚期ST组比较院内主要终点事件发生率（7.7% vs.3.3%，P=0.243）及病死率（3.8% vs.2.2%，P=0.471）差异无统计学意义，提示早期ST患者院内结局有改善。本研究与朝阳医院研究结果比较发现，首先早期ST组的罪犯血管存在差异，本研究中的罪犯血管为左主干或前降支的比例低（42.3% vs. 71.4%）；其次两项研究再灌注治疗存在差异，本研究早期ST组平均ST to B时间要短（96.5 min vs.158 min），术后TIMI 3级血流患者比例要高（88.5% vs.85.7%），缩短ST to B时间、恢复TIMI 3级血流对早期4b型AMI院内结局改善有重要意义。一项关于长期结局的Meta分析提示，早期ST与晚期ST比较1年病死率、TLR比例更高，但其纳入部分不稳定心绞痛患者［4］。本研究纳入均为ST所致4b型心肌梗死患者，1年临床随访发现早期ST致4b型AMI患者再次ST、TLR、心力衰竭等终点事件发生率均高于晚期组，其中发生率最高的是心力衰竭，亦提示早期ST组长期临床结局较差。

3.4 4b型AMI预后的影响因素 本研究发现，高血压、CABG史是影响ST致4b型AMI患者预后的独立危险因素，术中IABP支持、缩短ST to B时间是其保护性因素。一项入组了86例ST患者的研究在6个月随访后发现，高血压是影响ST患者预后的危险因素［15］。有CABG史的患者往往具有更长的冠心病史和更为复杂的病变，可能导致不良预后。缩短ST to B时间是AMI救治的核心理念，ST to B时间越短，心肌梗死面积越小，预后越好。ST患者血栓负荷较重，术后无复流比例较高，既往研究提示IABP对于改善冠脉TIMI血流、循环支持的作用較为明显，可显著改善AMI患者院内心脏事件［16］。日本一项回顾性研究纳入313例ST患者，经积极的IABP机械辅助支持，95.9%（300/313）的患者获得良好的TIMI血流［17］。本研究中IABP支持下TIMI 3级血流患者占93.0%（281/302），同时回归分析表明其对改善4b型AMI患者预后是有益的，但使用IABP比例较低（13.6%），结论有待进一步验证。

3.5 小结 本研究纳入人群均为冠脉造影明确的ST患者，未纳入ARC定义中可能的ST患者。本研究系单中心回顾性研究，研究结果有待其他多中心大样本前瞻性研究进一步验证。

参考文献

［1］ YOSHIKAWA Y，SHIOMI H，MORIMOTO T，et al. Stent-related adverse events as related to dual antiplatelet therapy in first- vs second-generation drug-eluting stents［J］. JACC Asia，2021，1（3）：345-356. doi：10.1016/j.jacasi.2021.08.010.

［2］ THYGESEN K，ALPERT J S，JAFFE A S，et al. Fourth universal definition of myocardial infarction（2018）［J］. J Am Coll Cardiol，2018，72（18）：2231-2264. doi：10.1016/j.jacc.2018.08.1038.

［3］ ISHIHARA T，OKADA K，KIDA H，et al. Long-term outcomes and clinical predictors of mortality following occurrence of stent thrombosis［J］. J Am Heart Assoc，2022，11（7）：e023276. doi：10.1161/JAHA.121.023276.

［4］ YANG Y X，LIU Y，LI X W，et al. Clinical outcomes after percutaneous coronary intervention for early versus late and very late stent thrombosis：a systematic review and meta-analysis［J］. J Thromb Thrombolysis，2021，51（3）：682-692. doi：10.1007/s11239-020-02184-7.

［5］ 徐立，王乐丰，杨新春，等. 药物洗脱支架置入术后不同时期发生支架内血栓患者临床预后的比较［J］. 中国循环杂志，2016，31（3）：236-239. XU L，WANG L F，YANG X C，et al. Clinical outcomes for stent-thrombosis at different times in patients after drug-eluting stent implantation［J］. Chinese Circulation Journal，2016，31（3）：236-239. doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.008.

［6］ HORIE K，KURAMITSU S，SHINOZAKI T，et al. Outcomes after first-versus second-generation drug-eluting stent thrombosis （from the REAL-ST registry）［J］. Am J Cardiol，2020，132：52-58. doi：10.1016/j.amjcard.2020.07.011.

［7］ GARCIA-GARCIA H M，MCFADDEN E P，FARB A，et al. Standardized end point definitions for coronary intervention trials：The academic research consortium-2 consensus document［J］. Circulation，2018，137（24）：2635-2650. doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029289.

［8］ ZHAO Y，LU X，WAN F，et al. Disruption of circadian rhythms by shift work exacerbates reperfusion injury in myocardial infarction［J］. J Am Coll Cardiol，2022，79（21）：2097-2115. doi：10.1016/j.jacc.2022.03.370.

［9］ DOBRE D，KJEKSHUS J，ROSSIGNOL P，et al. Heart rate， pulse pressure and mortality in patients with myocardial infarction complicated by heart failure［J］. Int J Cardiol，2018，271：181-185. doi：10.1016/j.ijcard.2018.05.017.

［10］ WANG X，CHEN X，SUN W，et al. Very late stent thrombosis in drug-eluting stents new observations and clinical implications［J］.Cardiol Rev，2019，27（6）：279-285. doi：10.1097/CRD.0000000000000283.

［11］ JONER M，KOPPARA T，BYRNE R A，et al. Neoatherosclerosis in patients with coronary stent thrombosis： findings from optical coherence tomography imaging （a report of the PRESTIGE consortium）［J］. JACC Cardiovasc Interv，2018，11（14）：1340-1350. doi：10.1016/j.jcin.2018.02.029.

［12］ AISSAOUI N，PUYMIRAT E，DELMAS C，et al. Trends in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction［J］. Eur J Heart Fail，2020，22（4）：664-672. doi：10.1002/ejhf.1750.

［13］ OHNO Y，YAMAJI K，KOHSAKA S，et al. Incidence and in-hospital outcomes of patients presenting with stent thrombosis （from the Japanese Nationwide Percutaneous Coronary Intervention Registry）［J］. Am J Cardiol，2020，125（5）：720-726. doi：10.1016/j.amjcard.2019.12.005.

［14］ FREUND A，STIERMAIER T，DE WAHA-THIELE S，et al. Coronary collaterals in patients with ST-elevation myocardial infarction presenting late after symptom onset［J］. Clin Res Cardiol，2020，109（10）：1307-1315. doi：10.1007/s00392-020-01625-w.

［15］ KUMAR R，AMMAR A，SAGHIR T，et al. Incidence，predictors，and outcomes of acute and sub-acute stent thrombosis after emergency percutaneous coronary revascularization with drug-eluting stents：a prospective observational study［J］. Glob Heart，2022，17（1）：24. doi：10.5334/gh.1112.

［16］ DHRUVA S S，ROSS J S，MORTAZAVI B J，et al. Association of use of an intravascular microaxial left ventricular assist device vs intra-aortic balloon pump with in-hospital mortality and major bleeding among patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock［J］. JAMA，2020，323（8）：734-745. doi：10.1001/jama.2020.0254.

［17］ KASTRATI A，COUGHLAN J J，PELLEGRINI C. Stent thrombosis in patients treated for acute or chronic coronary syndrome［J］. JACC Cardiovasc Interv，2021，14（10）：1091-1093. doi：10.1016/j.jcin.2021.04.014.

（2023-04-17收稿 2023-11-02修回）

（本文編辑 李鹏）