关于改善中枢性性早熟患儿身高获益的思考

梁立阳

（中山大学孙逸仙纪念医院儿科神经内分泌科，广东广州 510120）

性早熟通常指男童9岁前、女童8岁前出现第二性征［1］，该标准在临床应用已有几十年之久。然而，近两年性早熟诊断标准发生了改变。根据研究显示，过去20 年我国女童青春发育启动年龄呈现普遍提前趋势［2］，原有标准已不适用于当下的中国女童。基于此，我国《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》［3］重新界定了女童性早熟诊断年龄，即7.5 岁前出现乳房发育或10.0 岁前出现月经初潮。根据下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）轴功能是否提前启动可将性早熟分为中枢性性早熟（central precocious puberty,CPP）、外周性性早熟和不完全性性早熟［3-4］。据统计，性早熟的流行病学特点表现为女童总体发病率远高于男童，北京一项大样本横断面研究报道女童和男童性早熟发病率分别为5.93%、0.87%［5］，发病类型以CPP更为常见。

CPP 疾病进程中往往会出现生长速率（growth velocity,GV）加快、骨龄超过实际年龄、骨骺过早闭合，从而导致身材矮小、最终成人身高（final adult height,FAH）受损。CPP治疗目标旨在抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善FAH［6-7］。促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogs,GnRHa）是CPP 首选治疗药物，关于其能否改善FAH 存在不同观点。主要原因是GnRHa 的疗效受到多种因素的影响，如当CPP 患儿预测成人身高（predicted adult height,PAH）严重受损时，单独应用GnRHa治疗的身高获益不佳。应对这一局限性或需考虑联合重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rhGH）治疗，近年来多项临床研究［8-9］显示，PAH 严重受损的CPP 患儿在GnRHa 基础上联合rhGH 治疗，可能有助于改善身高获益，但临床选择联合治疗时需谨慎评估和监测。考虑到部分儿科内分泌科医生对GnRHa 的身高改善作用存在明显高估［10］，目前的共识尚未对联合治疗给出明确推荐，有必要对不同临床特征CPP 患儿接受单用GnRHa 治疗或GnRHa联合rhGH治疗后的身高改善情况进行全面评估，以期为临床用药提供指导，以及为CPP 身高获益的治疗理念拓宽思路。

1 CPP 患儿首选GnRHa 治疗，身高获益相对确切

1.1 GnRHa作用机制

GnRHa 与垂体前叶促性腺细胞的促性腺激素释放激素受体结合后，短暂导致一过性促性腺激素释放增多（“点火效应”），GnRHa 对垂体GnRH受体的持续激活使其发生下调并产生脱敏作用，进而抑制HPG 轴，使促性腺激素分泌减少，从而抑制性发育进程、延迟骨骼成熟［6-7，11］。

1.2 国内外共识已形成较为统一的GnRHa 治疗适应证

我国2015 年和2022 年的中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（以下简称“国内共识”）［3，6］和美国促性腺激素释放激素类似物在儿童中的应用［12］建议CPP患儿出现以下情况时可使用GnRHa治疗：（1）快进展型CPP，表现为患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著（超过线性生长加快程度）、PAH受损［PAH<人群平均身高P3/遗传靶身高（target height,Tht）P3］；（2）出现与CPP 直接相关的心理行为问题；（3）快速进展型青春期（early and fast puberty,EFP），即在界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，影响FAH。临床治疗中应严格掌握以上共识推荐的GnRHa 治疗适应证，同时注重个体化原则。

1.3 GnRHa 治疗可改善CPP 患儿的近似成人身高和FAH

自1980 年代中期，GnRHa 便被应用于CPP 的临床治疗［13］，多年的临床研究和用药经验表明，GnRHa 对CPP 患儿的身高获益具有相对确切的疗效。一方面，GnRHa 治疗对近似成人身高有积极影响。CPP 患儿接受GnRHa 治疗后，近似成人身高（骨龄达到13 岁）显著高于开始治疗时PAH（PAH初）［14］。另一方面，GnRHa 治疗可改善FAH。研究发现GnRHa 治疗组CPP/EFP 患儿的FAH、FAH 标准差分值（standard deviation score,SDS）和身高获益（FAH-PAH初）均优于对照组［15］。

尽管如此，仍有很多研究者持不同观点，认为GnRHa 对CPP 患儿FAH 的改善作用有限。主要归因于GnRHa的疗效受起始治疗时的年龄、骨龄、治疗持续时间、治疗前基础身高等诸多因素的影响，从而导致治疗后身高获益低于预期。

2 单用GnRHa治疗对身高的改善作用受起始治疗年龄等多种情况影响

2.1 GnRHa的起始治疗年龄与身高获益始终存在争议

6 岁前（≤6 岁）：国内共识指出6 岁前开始GnRHa 治疗的CPP 女童身高获益显著［3］。较早期的研究可以佐证这一点，6岁前诊断为CPP并接受GnRHa 治疗的患儿，其治疗后FAH 显著高于PAH初和Tht，而6～8 岁的患儿治疗后FAH 仅达到Tht［16］。但能够证实6岁前GnRHa治疗可实现明确身高获益的最新研究少之又少。

>6～<8 岁：该年龄段GnRHa 治疗的身高获益争议较大，国内共识表示>6～<8 岁女童亦有所获益，但临床研究观察到相互矛盾的结果。有研究支持GnRHa 治疗对该年龄段患儿的身高具有积极影响，表现为身高SDS 改善、骨龄/实际年龄比值下降、PAH 升高［17］；相反，亦有研究支持GnRHa治疗不会影响>6～<8 岁青春期启动的CPP 患儿的FAH，与未治疗组无明显差异［18］。

8 岁后（≥8 岁）：既往研究大多支持8 岁以上CPP 女童接受GnRHa 治疗后FAH 极少获益或没有获益，有些患儿甚至可能因治疗导致身高下降［3，12］。但最新研究显示，即使8岁以后开始接受GnRHa 治疗仍可以改善PAH、减缓骨龄进展，实现终身高获益［19］。

结合共识内容和临床研究结果，目前可大致认为6岁前接受GnRHa治疗的身高获益明显，>6～<8 岁具有中等身高获益且存在可变性，≥8 岁的身高改善作用有限。这提示了临床需高度重视早期CPP 筛查（尤其8 岁以前），并在确诊后及时进行治疗干预，以达到更好的身高结局。

2.2 骨龄进展和骨龄阈值均与GnRHa 治疗的身高获益有关

对于骨龄，需要重视骨龄进展和骨龄阈值两个方面。起始治疗时骨龄的进展是识别GnRHa 身高获益的重要参数之一，研究［20］显示，骨龄较实际年龄提前≥2.6 岁的患儿，单用GnRHa 治疗后身高改善显著（FAH SDS-PAH SDS 为1.4±0.4），而骨龄较实际年龄提前<2 岁的患儿没有实现身高改善（FAH SDS-PAH SDS为-0.2±0.8）。基于该研究结果，更建议骨龄≥实际年龄+2 岁的患儿接受GnRHa 治疗，在开始治疗前，该参数也可用于识别GnRHa治疗获益者。

除此之外，为实现身高获益的目的，还需把握好起始治疗时骨龄的阈值，以确保患儿具有剩余生长潜能。目前认为女童骨龄超过12.5 岁、男童骨龄超过14.0 岁，将不宜单用GnRHa 治疗，身高改善作用极其有限［3，12，21］。

2.3 GnRHa 治疗过程中GV 过度下降的现象较为普遍

GnRHa 治疗可降低CPP 患儿的GV，使其正常化，从而延长长骨生长板融合前的时间，改善FAH［22］。但在部分患儿中，GnRHa 治疗期间会出现GV 过度下降（降至正常范围以下），进而可能无法达到理想身高［6，8］。这一现象可能与GnRHa治疗会使胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）的生物活性降低有关［9，23］，还可能归因于GnRHa 治疗过程中HPG 轴活性被抑制，导致性激素水平下降，从而影响骨生长增殖作用、出现GV过度减缓［24-25］。此外，GnRHa破坏正常的生长板，加速生长板的钙化也可能是GnRHa 导致生长减缓的重要原因［24］。长达6 年的随访研究证实，虽然在GnRHa 治疗的第1 年GV SDS 处于正常范围内，但28%的患儿在第2 年GV 下降到-1 SDS以下，58%的CPP 患儿在治疗期间至少出现1 次GV下降至-1 SDS以下［22］。

总体而言，应用GnRHa 治疗实现身高追赶并不适用于所有CPP 患儿，尤其对于年龄和骨龄较大的CPP 患儿，其剩余的生长潜能较少，单用GnRHa 治疗可能无法显著改善FAH。基于此，临床上可尝试联合rhGH治疗以改善身高获益。

3 GnRHa 联合rhGH 在身高获益方面或可弥补单用GnRHa治疗的局限性

临床中为使患儿的身高获益最大化，满足以下情况时可考虑GnRHa联合rhGH治疗。

3.1 GnRHa 治疗后出现GV 过度下降时，及时联合rhGH治疗可进一步改善身高结局

联合rhGH治疗可改善单用GnRHa治疗期间生长激素和IGF-1水平的降低，弥补GnRHa限制骨生长的不足［9，23-25］，但具体联合机制尚有待阐明。临床研究中也常将GnRHa治疗后GV过度下降作为联合治疗的适应证，以保证生长速度。现有研究证实，在GnRHa 治疗后出现GV<5 cm/年或连续3个月GV<0.4～0.5 cm/月的患儿中联用rhGH，显示GnRHa 联合rhGH 治疗组的终身高获益较单用GnRHa 治疗组更好［（10.69±5.73）cm vs（7.42±5.76）cm，P<0.05］［26］。在GnRHa 治疗后GV<-1 SDS 的患儿中联用rhGH，同样显示GnRHa联合rhGH治疗组的终身高获益较单用GnRHa治疗组、未治疗组更好［（9.51±0.53）cm vs（8.07±0.37）cm vs（6.44±0.91）cm，P<0.05），且其遗传身高获益（FAH-Tht）较单用GnRHa 治疗组更好［（4.0±0.5）cm vs（2.00±0.27）cm，P<0.001）］，而未治疗组仅达到Tht［27］。

有学者建议若GnRHa 治疗中患儿出现GV<4 cm/年，可考虑GnRHa联合rhGH治疗［28］。但结合临床研究证据，为确保身高结局改善，建议GnRHa 治疗期间当GV<5 cm/年时，即可考虑联合rhGH治疗。

3.2 起始治疗时PAH严重受损或身高严重受损者联合rhGH治疗可改善身高获益

国内共识建议PAH 严重受损者可考虑联合rhGH 治疗［6］。回顾性研究显示，在PAH

此外，起始治疗时身高严重受损的患儿也可从联合治疗中获得更大的身高改善。研究证实，在身高

因此，临床建议PAH

3.3 骨龄较大时联合rhGH治疗可实现身高追赶

国内共识中对大骨龄描述为女童超过12.5 岁、男童超过14.0 岁，此类患儿不建议单用GnRHa 治疗［3］，那骨龄达到多少岁时可考虑联合rhGH 治疗。我国一项长达20 年的回顾性随访研究［27］发现，在接受GnRHa联合rhGH治疗的患儿中，实现显著身高获益（身高增长≥5 cm）的患儿其起始治疗时的骨龄为（11.00±0.11）岁，相较于未实现身高获益患儿的骨龄［（9.00±0.35）岁］有显著差异；单用GnRHa治疗实现显著身高获益的患儿，其起始治疗时的骨龄为（10.80±0.06）岁。推测在仅考虑骨龄大小的情况下，当骨龄<11岁时，患儿尚可从单用GnRHa治疗中获得满意的身高增长；当骨龄≥11 岁时，更有可能从GnRHa 联合rhGH 治疗中获益。另一项在骨龄较大CPP 患儿中的研究结果证实了这一猜想，相较于单用GnRHa 治疗组［骨龄为（11.65±1.37）岁］，GnRHa 联合rhGH 治疗 组［骨龄为（11.68±1.42）岁］ 的PAH［（153.49±4.18）cm vs（158.21±4.16）cm，P<0.05］、GV ［（3.27±0.32）cm/年vs（5.98±0.46）cm/年，P<0.05）、身高SDS（-1.02±0.37 vs-0.52±0.27，P<0.05）均显著改善，提示联合治疗能更好地实现身高年龄对骨龄的追赶［24］。

临床治疗中，当患儿确诊CPP 时骨龄≥11 岁，将不建议单用GnRHa 治疗，需考虑GnRHa 联合rhGH 治疗，以发挥最大的剩余生长潜能，改善身高获益。但需要注意的是，骨龄超过14 岁时即使联用rhGH治疗也较难实现身高追赶［28］。

3.4 年龄较大时联合rhGH治疗可改善身高获益

根据上述内容分析，CPP 患儿≥8 岁单用GnRHa 治疗的身高改善作用有限，或可以此作为联合rhGH 治疗的年龄界值。我国随访研究［30］显示，在≥8 岁的CPP 患儿中，相较于单用GnRHa 治疗组［平均年龄为（8.52±2.13）岁］，GnRHa 联合rhGH治疗组［平均年龄为（8.46±2.12）岁］的PAH ［（155.21±38.81）cm vs（159.13±39.79）cm］、PAH 增幅［（3.93±1.01）cm vs（7.77±1.95）cm］ 和 GV ［（4.83±1.21）cm/年 vs（7.56±1.89）cm/年］ 均显著改善。目前探索GnRHa联合rhGH治疗疗效的研究大多集中于平均年龄为8～9岁的患儿，因此，单从年龄来看，尚不清楚在年龄更大的CPP 患儿中起始联合治疗的身高改善情况。

综上，临床为实现身高获益，当患儿出现以下适应证时可考虑GnRHa联合rhGH治疗：（1）身高受损严重（PAH

4 GnRHa联合rhGH治疗时需关注的问题

4.1 遵循联合治疗疗程，避免无效治疗

rhGH 治疗疗程视病情需要而不同。由于我国共识中明确指出不建议CPP 患儿常规联用rhGH 治疗，因此，尚缺乏CPP 标准化rhGH 治疗疗程。根据我国《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》［31］中指出，为改善成人身高，rhGH 应至少治疗1 年以上。我国2022 年的随访研究［8］在CPP 患儿中探索了接受单用GnRHa 治疗和GnRHa联合rhGH 治疗≥30 个月的疗效和安全性，结果显示，GnRHa 联合rhGH 治疗初期（0～9 个月）患儿身高与单用GnRHa 治疗组无显著差异，但在治疗1～2年后，联合治疗组的身高显著更高，该研究结果支持CPP患儿接受GnRHa联合rhGH治疗的疗程应超过1 年。因此，临床中若CPP 患儿需接受GnRHa 联合rhGH 治疗，建议其疗程至少为1 年以上，以获得最佳身高获益。

4.2 把握rhGH治疗剂量，避免过度治疗

避免过度治疗首先需注意rhGH 使用剂量，目前的推荐剂量为每天0.15～0.2 IU/kg［29］，临床治疗时不宜超过最大推荐剂量。此外，CPP 患儿接受rhGH 治疗期间应定期监测身高获益相关指标，如每6 个月复查左手X 线片、评价身高/骨龄增长比值、骨龄的身高标准差和PAH 变化等［28］，根据监测情况考虑调整治疗方案或终止治疗。

5 CPP患儿身高获益的现状思考

临床实践中，大多数CPP 患儿通过单用GnRHa 治疗可改善FAH，但身高获益受到多种因素影响。起始治疗的年龄是争议较大的影响因素，除此之外，骨龄和骨龄进展、身高受损程度及GnRHa 治疗期间GV 过度下降等因素都会影响GnRHa 对身高的改善作用。因此，部分患儿可能需要采用GnRHa 联合rhGH 方案以实现身高追赶。尽管国内外共识不推荐将联合rhGH 作为CPP 的常规治疗，但目前的临床证据表明部分CPP 患儿可考虑GnRHa联合rhGH治疗方案，以获得更大的身高改善。需要强调的是，临床实践中不可盲目地将两者进行联用，需结合患儿当前的治疗情况和自身特点，基于现有的临床证据与指南推荐，做出最优的治疗决策。同时考虑到rhGH 治疗涉及的安全性问题，治疗期间需对患儿进行严密监测，包括血常规、甲状腺功能、糖脂代谢及IGF-1 水平等［32］。

当然，现有的证据不足以对联合治疗的身高结局做出明确的结论，一是证据有限，缺乏大样本长期随访的临床对照研究；二是研究间具有高度异质性，初始治疗时的骨龄、身高受损程度、联用时机、联用疗程等因素均与联合治疗的疗效密切相关，对身高获益的影响较大，研究结果存在矛盾。此外，现有研究绝大多数均在CPP 女童中进行，男童的相关研究仍旧较少，是否与女童存在差异仍有待评估。

综上，及时有效的干预治疗对于改善CPP 患儿的身高结局尤为重要。GnRHa 治疗方案应结合发育启动年龄、初始身高、骨龄进展、GV、PAH等多方面综合评估，注重个体化。至于何种类型的患儿需联合rhGH 治疗，目前尚未完全明确，临床上需谨慎评估后再行选择，同时治疗过程中需密切监测，在安全及适度治疗的前提下，尽可能的实现理想身高获益。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。