老年非瓣膜性心房颤动患者临床应用达比加群酯的疗效分析

赵思佳, 胡瑶瑶, 朱 业, 刘 佳

(1. 扬州大学临床医学院/扬州大学附属苏北人民医院, 江苏 扬州, 225001; 2. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225009)

非瓣膜性心房颤动(NVAF)是一种临床上常见的心血管疾病,根据心房颤动指南[1-2]提示, CHA2DS2-VASc评分≥2分的女性或≥1分的男性心房颤动患者需进行抗凝药治疗。食物和药物对华法林抗凝的影响较大,需定期监测凝血功能指标,因此患者依从性不强[3]。新型口服抗凝药(NOACs)达比加群酯是直接凝血酶Ⅱa抑制剂[4]。研究[5-7]证明,达比加群酯在抗凝治疗过程中的预防中风和血栓栓塞效果优于华法林,并且有更低的出血风险。达比加群酯还能提供可预测的、稳定的抗凝效果,不需要常规凝血功能监测和调整剂量。2021年EHRA实践指南[8]推荐,老年心房颤动患者抗凝治疗中NOACs优于华法林。为了解老年患者达比加群酯的使用情况,本研究对心血管内科老年NVAF患者达比加群酯使用情况进行分析,观察患者服药后的实验室指标和临床结局情况,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2022年6月在扬州大学附属苏北人民医院心血管内科治疗的65岁以上服用达比加群酯的NVAF患者作为研究对象。非瓣膜性心房颤动的诊断标准: 心电图或动态心电图记录出现小而不规则的f波取代P波,频率350～600次/min, 心室率不规则,一般情况下100～160次/min者可诊断为心房颤动。2010年欧洲心脏协会(ESC)心房颤动治疗指南[7]将房颤分为5类,包括永久性房颤、长程持续性房颤、持续性房颤、阵发性房颤以及首次诊断的房颤。根据上述指南剔除新近48 h内发生的孤立性房颤和首次确诊的房颤患者。本研究获得苏北人民医院伦理委员会审核批准(伦理批件号: 2023ky120)。

1.2 方法

收集患者的病历资料,包括性别、体质量、年龄以及抗凝治疗相关信息。抗凝治疗相关信息包括: ① 基本情况,包括性别、体质量、年龄、临床诊断等; ② 栓塞危险程度分层,根据CHADS2-VASc评分表和病历记载对患者进行栓塞危险程度分层[7]; ③ 出血风险评价,根据HAS-BLED评分表和病历记载对患者进行出血风险评价[7], HAS-BLED评分≥3分提示出血风险为“高危”,需接受抗凝治疗并加强复查和监测; ④ 是否存在抗凝治疗禁忌证(活动性溃疡或其他出血倾向,难以控制的严重高血压,严重贫血,恶性肿瘤, 3个月内有手术史等); ⑤ 达比加群酯临床应用情况,包括用法用量、合并用药、与其他抗凝药物间的转换等。

结合达比加群酯药品说明书和《心房颤动: 目前的认识和治疗的建议-2021》[7]对患者住院期间达比加群酯的使用进行合理性评价,评价标准为: (1) 适应证。CHA2DS2-VASc评分≥1分的男性或≥2分的女性且无抗凝禁忌证。(2) 禁忌证。活动性出血、肌酐清除率<30 mL/min、血小板(PLT)计数<20×109/L。(3) 用法用量。常规为150 mg, 2次/d, 对于高龄(≥80岁)、联用维拉帕米、肌酐清除率 30～50 mL/min、HAS-BLED评分≥3的患者,可减量为110 mg, 2次/d。(4) 与其他抗凝药物之间的转换。① 从维生素K拮抗药(VKA)转换为达比加群酯时,应先停VKA, 当国际标准化比值(INR)≤2.0时,开始达比加群酯治疗; ② 将达比加群酯替换成VKA时,应注意患者的肌酐清除率,肌酐清除率>50 mL/min的患者在停药前3 d使用华法林桥接,肌酐清除率30～50 mL/min的患者停药前2 d使用华法林桥接,待INR >2.0时停用达比加群酯; ③ 采用达比加群酯替换肠道外抗凝治疗时,应于下次治疗前2 h内开始服用达比加群酯; ④ 采用肠道外抗凝治疗替换达比加群酯时,应在达比加群酯末次给药12 h后。

观察和评价指标有: (1) 实验室指标。患者于服药前及服药后1、3、6个月时,检测凝血功能、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)、血红蛋白(HB)、血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、D-二聚体(D-D)、INR等指标。(2) 记录6个月抗凝治疗期间栓塞事件和出血事件的发生情况和程度。栓塞事件包括脑卒中、心肌梗死或全身性栓塞等,出血事件参考国际血栓和止血协会(ISTH)[9]定义的大出血事件、小出血事件。大出血事件定义为满足以下任何一项: ① 关键部位或器官有症状性出血; ② HB下降≥20 g/L; ③ 输浓缩红细胞成分血≥2个单位或输全血; ④ 死亡。小出血事件包括牙龈出血、鼻出血、隐性的泌尿系出血和非创伤性皮肤黏膜瘀斑以及其他未达到大出血标准的临床出血事件。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 患者基本情况

2021年1月—2022年6月,本院有150例年龄65岁以上的老年NVAF患者使用达比加群酯,其中高血压、冠心病以及心力衰竭均为常见的合并症,行房颤消融术的患者22例,起搏器植入术患者13例; 男81例,女69例,平均年龄(74.43±12.57)岁, >75岁有58例(38.67%); 体质量32.5～78.9 kg, 平均(62.14±10.12) kg, ≤50 kg有8例(5.33%); 对入组患者进行卒中风险CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED抗凝出血风险评估,记录合并疾病信息; 肌酐清除率为12.60～118.42 mL/min, <30 mL/min有8例(5.33%), 慢性肾功能不全19例(12.67%)。患者的基本情况见表1。

表1 服用达比加群酯胶囊患者基本情况

2.2 药物使用情况

2.2.1 适应证与禁忌证: 150例患者中, 135例(90.00%)存在抗凝治疗适应证, CHA2DS2-VASc评分<1分的男性和<2分的女性患者分别为11例(13.58 %)和9例(13.04%), 其中5例患者为房颤射频消融术后使用达比加群酯; 有8例(5.33%)存在禁忌证,均为重度肾功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)。

2.2.2 用法用量: 150例患者中,给药剂量不足的有18例(12.00%), 主要表现为达比加群酯剂量为110 mg, 2次/d, 其中6例<75岁, 10例肌酐清除率>60 mL/min, 2例HAS-BLED评分2分; 给药剂量偏大的有7例(4.67%), 均给予150 mg, 2次/d, 其中1例年龄81岁, 3例肌酐清除率为30～50 mL/min, HAS-BLED评分>3分; 给药频次不合理的有14例(9.33%),表现为每天给药1次。

2.2.3 与其他抗凝药物间的转换: 有71例(47.33%)患者存在达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换,其中用达比加群酯替换华法林有8例(11.27%), 均转换合理; 将达比加群酯替换为非口服抗凝剂有1例(1.41%), 转换合理; 从非口服抗凝剂替换为达比加群酯有37例(52.11%), 有12例(16.90%)转换不合理,其中8例(11.27%)为超过下次预定给予非口服抗凝剂后才开始口服达比加群酯,有4例(5.63%)同时使用非口服抗凝剂和达比加群酯。

2.3 实验室指标

150例患者中, 120例有实验室相关指标和临床结局信息,患者联合用药情况见表2。对120例患者的实验室指标进行分析,凝血功能显示,与服药前比较,患者服药1、3、6个月后PT、INR、D-二聚体的差异均无统计学意义(P>0.05), 服药后APTT>2倍的患者2例。与服药前比较,患者服药1、3、6个月后APTT有升高趋势,差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。肝功能结果显示, 9例患者ALT>80 U/L, 7例患者AST>80 U/L, 其中5例(4.17%)患者ALT和AST升高2倍。用药后1、3、6个月ALT和AST较用药前有升高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05), 且未超出正常值上限的2倍。肾功能结果显示,用药前及用药后1、3、6个月的差异无统计学意义(P>0.05), 且未超出正常值上限2倍。患者的肾功能对APTT无显著影响,但凝血功能紊乱患者比率升高。见表4。

表2 联合用药情况汇总[n(%)](n=120)

表3 达比加群酯胶囊治疗前后患者凝血指标的变化

表4 达比加群酯胶囊治疗前后患者肝肾功能及血红蛋白指标的变化

2.4 栓塞和出血事件

120例患者中, 4例(3.33%)发生栓塞事件,均为缺血性卒中,其中男3例,女1例,平均年龄(78.43±7.57)岁,平均CHA2DS2-VASc评分(4.80±0.60)分,平均HAS-BLED评分(2.35±0.71)分,栓塞风险高于出血风险, 4例患者达比加群酯用量、用法是110 mg、2次/d。

120例患者中, 9例(7.50%)发生出血事件,其中7例为轻微出血事件(皮下出血5例,牙龈和尿出血各1例), 2例为大出血事件(1例黑便伴咖啡色呕吐物,1例消化道合并脑出血); 其中男3例,女6例,平均年龄(81.89±7.43)岁; 平均CHA2DS2-VASc评分(3.80±0.70)分,平均HAS-BLED评分(4.25±0.52)分; 发生黑便的患者是79岁女性,达比加群酯剂量是110 mg, 2次/d, 同时联用胺碘酮; 消化道出血合并脑出血的患者是86岁女性,体质量43 kg, 该例患者存在冠心病合并使用阿司匹林,血红蛋白由102 g/L降至74 g/L, 停用达比加群酯并予以内镜下止血后好转。

3 讨 论

3.1 适应证与禁忌证

达比加群酯是直接凝血酶IIa抑制剂,可用于预防卒中和全身栓塞,研究[10]表明与华法林相比,达比加群酯预防房颤患者卒中事件的效果更好,其严重出血事件(尤其颅内出血)的风险也显著降低。达比加群酯主要经肾脏清除,当肾功能受到严重损伤时,达比加群酯在体内累积,进而造成患者出血风险增加。因此,肌酐清除率<30 mL/min的患者不宜使用该药,应考虑使用华法林或其他抗凝药物。本研究有8例存在禁忌证的患者,均为重度肾功能不全。何冬黎等[11]研究结果同样存在禁忌证用药(9例肌酐清除率<30 mL/min的NVAF患者应用了达比加群酯)。因此,用药前需要多关注患者是否存在禁忌证,避免不合理用药。

3.2 用法用量

研究[11]表明, 150 mg和110 mg达比加群酯都能给房颤患者带来获益。与华法林相比, 150 mg达比加群酯可以进一步降低血管性死亡和卒中的风险,而大出血风险无显著差异; 110 mg的疗效不亚于华法林,且大出血和致命性出血的风险降低,比较适合出血风险较高的房颤患者。因此,临床医师可以通过衡量患者出血和栓塞风险来选定用药剂量。顾国光等[12]报道了该院使用达比加群酯的不合理率为26.29%, 以给药频次和围手术期用药不合理为主要原因。本研究针对NAVF患者的不合理用药中,以给药剂量不足和给药频次最为常见,可能与患者为老年人,临床过于担心出血风险增加有关。

3.3 与其他抗凝药物间的转换

当需要将达比加群酯替换为华法林时,两者应联用至INR达到2.0～3.0时才能停用,以免增加急性血栓形成的风险[13], 而当达比加群酯需替换成Xa因子抑制剂时,由于两者均作用迅速,因而能依照服药频次的间隔时间直接进行替换。本研究结果显示,达比加群酯与其他抗凝药物之间的不合理转换主要包括超过下次预定给予非口服抗凝剂时间和同时使用非口服抗凝剂和达比加群酯,与顾国光等[12]研究结果相近(该院的不合理转换主要包括超过下次预定给予非口服抗凝剂时间和直接停用达比加群酯换用华法林)。药师要在抗凝药物相互转换过程中注意上述问题。

3.4 实验室指标分析

本研究中用药治疗前后HB、肝肾功能等指标均无显著变化,凝血功能指标用药后升高,仅APTT变化有统计学意义,数值基本稳定在正常范围内,说明NVAF患者应用达比加群酯安全性良好。根据欧洲心律协会NOACs实践指南推荐,若APTT超过正常上限2倍时,患者罹患出血的风险可能会显著增加[14]。APTT可以预测达比加群酯的药效和安全性,临床管理应加强APTT监测。本研究中有2例患者APTT均超过正常上限2倍,其中1例为消化道出血患者。因此,当患者服用达比加群酯怀疑出血风险时,注意监测APTT升高的程度是否超过正常值上限的2倍。既往研究[15]证实,年龄超过75岁,HAS-BLED评分≥3分和中度肾功能不全患者,达比加群酯推荐使用剂量为110 mg。

3.5 栓塞和出血事件

临床结局显示: 缺血性卒中事件发生率为3.33%(4/120), 总出血事件发生率为7.50%, 其中大出血发生率为1.67%(2/120), 脑出血事件发生率为0.83%。李佳乐等[16]研究显示,接受达比加群酯治疗的患者出血发生率为5.67%(14/247)。研究[17]表明,亚洲患者缺血性卒中发生率为2.02%, 而亚洲人大出血事件发生率为3.85%, 颅内出血事件发生率为1.1%。本研究中缺血性卒中发生率略高,大出血事件和颅内出血事件发生率略低,分析原因可能与部分患者使用剂量不足有关。本研究中大出血事件患者的HAS-BLED出血评分明显高于平均值。脑出血合并消化道出血患者是高龄女性,同时合用阿司匹林。临床上在联用抗血小板药时,应加强出血风险评估[18]。本研究中联用抗血小板药物的患者多为冠状动脉支架植入术后,应注意观察患者的出血症状,根据情况调整治疗方案。本研究为单中心研究数据,样本量较小,未来需要多中心研究人群进行调查。

综上所述,本院老年患者中达比加群酯的使用仍存在一些问题,以给药剂量不足最为常见。达比加群酯常见不良反应是出血,使用前需注意监测肝肾功能,联合用药时应多注意监护,尤其是APTT不超过正常上限的2倍。药师应加强与医师的沟通,参与患者的用药治疗管理,促进临床合理用药。