局部高药物浓度抗生素治疗固定平台单髁置换术后MRSA感染1例并文献复习

董国华,刘玉龙,梁明,张海宁,林庆波*

(1.日照市中医医院关节骨科,山东 日照 276800;2.青岛大学附属医院关节外科,山东 青岛 266000)

随着人口老龄化以及生活水平的提高,膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)患者越来越多,单髁置换术(unicompartmental knee arthroplasty,UKA)作为治疗中晚期前内侧KOA可靠、有效的治疗方法,越来越得到重视。UKA术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染极为罕见,缺乏明确的诊疗方案,既往对于关节置换术后假体周围感染(periprosthetic joint infection,PJI)的治疗包括三种方案:清创、抗生素和假体保留(debridement,antibiotics,and implant retentions,DAIR);一期翻修;二期翻修。通常认为DAIR清创手术成功率较低[1]。2021年9月日照市中医医院关节骨科收治1例因左膝骨关节炎行UKA患者,发生PJI后应用DAIR技术,通过静脉及局部应用高浓度抗生素治疗,假体得以完全保留,取得了良好的疗效,现报告如下。

1 病历资料

1.1 病史及检查 62岁女性患者,因“左膝疼痛1年余,加重1个月”入院。查体:左膝关节内侧间隙压痛,浮髌征阴性,膝关节屈伸活动范围0 °～135 °,左膝前方皮肤可见1个矩形、应用膏药后的过敏性红斑(已经持续3周),皮肤无破溃。术前炎性指标正常:超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)1.7 mg/L,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)12 mm/h,白细胞计数(white blood cell count,WBC)6.7×109/L。术前X线片示前内侧关节炎(见图1)。患者在腰麻下进行左侧人工单髁关节置换术,应用固定平台单髁假体,手术切口选择在膝关节前内侧,长约8 cm。术中见胫骨平台前内侧及内侧髌股关节面磨损,部分软骨下骨裸露,余软骨面尚光滑,前后交叉韧带、内外侧副韧带张力正常。按照常规进行截骨后,安放46号股骨侧假体、55号胫骨侧假体、9 mm超高分子聚乙烯衬垫,聚乙烯衬垫与胫骨平台假体为一体化制造,二者不可拆卸。术前0.5 h及术后48 h内应用头孢呋辛1.5 g,每8 h 1次,预防感染。术后切口愈合良好,无明显红肿渗出,直到术后1周突发高烧至39.3 ℃,查体左膝关节稍肿胀,下方切口周围略肿胀,挤压下方切口周围后渗出少量淡黄色略浑浊液体,遂即行血培养、关节穿刺液送细菌培养,各项血液指标也较高:hs-CRP 139 mg/L,ESR 60 mm/h,WBC 9.12×109/L,白细胞介素(interleukin,IL)-6为273 pg/mL。经验性静脉应用万古霉素1 000 mg,每12 h 1次,体温逐渐下降。2 d后所有的血培养、穿刺液细菌培养结果均提示标本中含有MRSA生长。

图1 术前X线片示前内侧关节炎

1.2 PJI治疗过程 PJI诊断明确后,应用DAIR技术进行保留假体的清创治疗。清创手术中见关节内大量黄色脓性组织附着,广泛清理脓性组织,切除关节内滑膜组织,大量稀碘伏水、3%过氧化氢与无菌生理盐水交替冲洗关节腔,伤口纱布临时覆盖后,重新消毒,铺无菌巾单,更换器械。再次进行关节内清创,以粗糙纱布用力刮擦关节面及假体表面,以纱布包裹神经剥离子、止血钳或刮匙,深入擦拭后方关节囊及关节间隙等难以擦拭的部分。再次用碘伏及生理盐水反复浸泡、冲洗关节腔内部,更换手术单、手套及手术器械,大量生理盐水冲洗。彻底清创后,关节内放置含万古霉素1 000 mg加庆大霉素注射液6 mL搅拌的硫酸钙抗生素珠粒,在关节腔内放置引流管,并将引流管持续夹闭(见图2)。

a 清创前关节可见大量化脓性物质 b 清创后关节内软骨及假体情况 c 关节内放置含万古霉素的硫酸钙颗粒

DAIR术后继续静脉注射万古霉素1 000 mg,每12 h 1次。然而在5 d后静脉注射万古霉素时,患者出现了强烈的过敏反应,全身出现小红疹和瘙痒,体温再次上升到39 ℃。不得不停止静脉注射万古霉素1 d并应用抗过敏药物(地塞米松5 mg,3～5 min内静脉推注,氯雷他定10 mg,每天1次,西替利嗪10 mg,每天1次),次日过敏反应好转。由于没有其他敏感的抗生素可供选择,遂继续静脉缓慢滴注万古霉素,未再出现明显过敏。DARI术后10 d后关节内局部加用万古霉素500 mg,每天1次(溶解于10 mL生理盐水内),持续3周。关节穿刺注射时,开放引流管,消毒、铺无菌巾后以膝上外侧或上内侧为穿刺点进针,并用大量生理盐水冲洗。DARI术后2周内每天体温上午及夜间正常,傍晚体温稍高,高时仍达37.5 ℃,第3周体温和实验室检查逐渐降至正常(见图3)。静脉应用万古霉素3周后停药,局部继续注射万古霉素,同时口服呋喃妥因50 mg,每天3次,利福平450 mg,每天1次,关节穿刺液逐渐减少至5～10 mL。又经过1周后进行实验室检查,各项指标均正常,体温正常,好转出院。出院后继续口服呋喃妥因、利福平3个月,期间各炎性指标逐渐降至正常,多次取关节腔穿刺液及血液进行细菌培养,结果均阴性,各种不适症状消失。查体左膝关节无红肿,切口愈合良好,膝关节主动屈曲130 °,伸直0 °,无明显自觉症状,生活各方面均不受影响,随访1年无复发(见图4)。

图3 炎性指标变化情况,感染控制后逐渐降至正常水平

图4 术后半年X线片示假体位置良好

2 讨 论

随着UKA病例的增多,术后急性PJI是导致UKA失败的重要因素[2],如何有效治疗PJI已成为一个极具挑战性的问题。UKA被认为创伤性较小,UKA术后PJI的发生率通常低于全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)[3]。目前,对于UKA后急性PJI的治疗,大多是基于TKA的经验,早期DAIR治疗有一定的控制率[4]。Chang等[5]报道DAIR方案联合含抗生素水泥珠的应用与二期翻修的成功率相当。然而,一些研究表明,UKA术后PJI的治愈率似乎不如TKA,如果DAIR不能控制感染,可能需要二期TKA翻修。例如,Chalmers等[6]进行了一项由21名UKA术后PJI组成的队列研究,结果显示1年和5年生存率分别为76%和57%。本例患者因左膝单室骨关节炎行UKA手术,术后1周出现急性MRSA感染,是一种罕见的并发症,少有报道,且无相应的治疗方案[7]。MRSA很容易在置入物、关节软骨和软组织表面形成生物膜。生物膜是为适应复杂环境而产生的由胞外大分子包裹的特殊细菌群落。生物膜一旦形成,药物便很难完全渗透到生物膜中,而常规的检测方法通常难以检测到包裹在生物膜中的细菌,这就使得残留在体内的细菌难以完全根除,容易产生对抗生素的耐药性[8],是DAIR程序治疗失败的重要原因之一[9-10]。通过及时检测和早期DAIR程序,在生物膜形成之前或早期就将细菌完全杀死。Kunutsor等[11]的系统综述和meta分析研究表明,从术后早期DAIR治疗急性PJI的成功率来看,症状持续时间小于3周的患者要高于持续时间大于3周的患者。

保持较高的局部抗生素浓度是治疗的关键。对于本例患者,为了保持关节腔内抗生素的高浓度,从而杀灭细菌和抑制生物膜的形成,在关节腔内放置含有万古霉素和庆大霉素的硫酸钙珠粒,1周后关节内每天注射万古霉素500 mg。de Lachica等[12]的研究表明,载药硫酸钙珠粒更有效地杀死体外培养的浮游MRSA,阻止细菌固定,并显著减少生物膜的形成。Knecht等[13]报道了载抗生素硫酸钙颗粒和脉冲灌洗对根除生物膜是有效的。He等[14]报道,通过膝关节内直接注射万古霉素,与静脉给药相比,关节腔内局部药物浓度增加了几个数量级,但如果单独静脉输注万古霉素,关节内药物浓度则无法达到治疗水平。在局部给药方式上,采用关节腔直接穿刺的方式,而不是在关节腔内留置导管注射药物,这有助于伤口处理,并防止导管相关并发症,允许每次穿刺时抽取液体和盐水冲洗,没有发生大出血、肿胀、皮肤损伤或穿刺部位再感染等并发症。经咨询患者意见,患者也希望每天穿刺治疗,而不是长期留置引流管,因为引流管会影响患者的正常活动。本例MRSA对呋喃妥因敏感,对利福平不敏感,但仍将利福平作为联合口服抗生素之一。研究表明,利福平具有较强的抗生物膜特性,与万古霉素等抗生素合用可显著提高其他抗生素的抗菌能力[15-16],因此以利福平作为一种联合用药。经4周静脉及外用抗生素治疗,感染得到控制,改为口服抗生素继续后期治疗。在疾病得到控制后,没有必要过度延长抗生素的使用时间。Kunutsor等[11]的研究也表明,延长肠外抗生素应用时间并不能提高成功率,关键是应用敏感抗生素,有效控制病情。本例患者感染的高风险因素可能与患者术前膝关节前方皮肤过敏有关,患者过敏体质,贴膏药皮肤过敏后可能有潜在皮肤破损,致使细菌存留。患者术后过敏反应可能与静脉注射万古霉素有关,因此不得不短暂停药。值得注意的是,关节内注射万古霉素时并未发生局部过敏等反应。

DAIR治疗的优点包括保留植入物,不影响患者的关节运动,节省成本;缺点是成功率略低,治疗周期长,复发率高,药物不良反应等。由于所用单髁假体是一体化固定平台,垫片无法取下,且UKA清创时关节不能脱位,后关节囊及前后交叉韧带、外侧半月板等部位极易形成细菌感染池,导致清创不完全,手术失败。在清创术方面,通过借鉴穆文博等[17]和Vaz等[18]在PJI清创术中的经验,并在清创过程中注意规范手术程序,使用神经剥离子、止血钳或刮刀,通过地毯式清创、擦拭,深入关节后侧、关节面、关节间隙和假体表面,尤其要注意关节后囊内表面的清洁,每次清洗后更换手术器械和消毒敷料,注意保护韧带、对侧半月板、软骨组织,防止关节间隙平衡被破坏。

综上所述,UKA术后急性PJI的治疗要点为及时发现,早期、规范、彻底清创,及时、充分应用敏感抗生素,积极处理相关并发症。需要注意的是,维持较高的局部药物浓度是治疗的关键因素。在本病例报告中,提供了一种保留假体的治疗计划,关节内应用含万古霉素硫酸钙并关节内输注万古霉素可增加关节内抗生素浓度,对根除感染、提高手术成功率起着至关重要的作用。