冠心病患者经皮冠状动脉介入术治疗后发生支架内再狭窄的危险因素及预测模型

王佳旺，吴琼，刘莲莲，韩雪，董传政，于靖

沧州市中心医院心内科，河北沧州 061000

目前，冠心病仍是全球严重的公共卫生问题。冠心病导致的缺血性心肌病已成为全球发病率、病死率最高的疾病之一[1］。经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治疗冠心病的最常用的技术。然而，支架内再狭窄（in-stent restenosis， ISR）是PCI 治疗后最常见的并发症。研究[2］发现，裸金属支架植入后支架内再狭窄发生率为20%～35%。药物洗脱支架通过释放抑制内膜增生药物，抑制新生内膜增生，可降低冠状动脉支架内再狭窄发生率，但药物洗脱支架的支架内再狭窄发生率仍有5%～10%[3-5］。降低支架再狭窄的发生率已成为目前的研究热点。确定冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄的危险因素，对改善患者的生活质量具有重要意义。为此，我们分析了冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的危险因素，进一步构建冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄的预测模型，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的危险因素分析

1.1.1 临床资料 选择2021年10月—2022年3月收治的既往行PCI 术并复查冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）的患者267例。纳入标准：①年龄＞18 岁；②于我院行冠脉造影，根据冠脉造影结果存在严重狭窄并行冠脉支架术者，后复查冠脉造影了解冠脉支架情况；③临床资料完整。排除标准：①严重肝肾功能不全；②近期有活动性出血；③凝血机制障碍；④合并恶性肿瘤预期寿命＜1 年；⑸临床资料不完整者。根据CAG 复查结果为再狭窄组144 例、非再狭窄组123 例。支架内再狭窄定义为冠状动脉造影显示冠脉支架内及支架边缘5 mm内管腔丢失＞50%[6］。本研究定义如患者多支血管行PCI，任意血管发生支架内再狭窄即为次支架内再狭窄。

1.1.2 资料收集及统计学方法 ①一般资料收集：收集患者一般临床资料及既往史，包括性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、陈旧性心肌梗死病史、脑卒中病史等，通过医院电子病历系统获得。②实验室检查资料收集：收集患者入院24 h内实验室检查结果，包括血脂[低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、载脂蛋白A1（Apo-A1）、载脂蛋白B（Apo-B）］，空腹血糖（FPG），肾功能指标[血肌酐（SCr）、血尿酸（UA）］；血常规指标[白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）、 平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）］。③冠状动脉造影及PCI治疗资料：CAG 检查图像左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA）及其分支直径，当管腔直径减少≥50%说明病变有意义。记录两次手术间隔时间，植入支架所处血管部位、病变性质（是否钙化、迂曲）、植入支架情况（支架枚数、直径、长度）、其他血管是否存在病变。

采用SPSS 21.0统计软件。正态性分析采用K-S检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料采用中位数、四分位数间距，组间比较采用秩和检验；计数资料用%表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用多因素Logistic 回归方程分析冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的危险因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.2 冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄预测模型的构建及评价方法 将冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄的危险因素纳入后，采用R-Studio语言软件构建冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄的预测模型。将患者是否发生支架内再狭窄作为状态变量，将多因素Logistic 回归得到的危险因素作为检验变量，绘制受试者工作特征曲线（ROC）评价预测模型的区分度，采用Hosmer-Lemeshow 拟合优度法评价预测模型的适配度，应用R 语言 4.2.2 软件对模型进行Bootstarp内部验证，评价模型的符合度。

2 结果

2.1 冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄的危险因素 再狭窄组中男90 例、女54 例，年龄（64.99±10.89）岁，冠心病类型为不稳定型心绞痛124 例、急性心肌梗死20 例，既往存在高血压93 例、糖尿病55例、高脂血症36例、脑卒中15例、陈旧性心肌梗死15例，非再狭窄组中男71 例、女52 例，年龄（62.90±9.40）岁，冠心病类型为不稳定型心绞痛110 例、急性心肌梗死13 例，既往存在高血压82 例、糖尿病35例、高脂血症11 例、脑卒中7 例、陈旧性心肌梗死20例。两组患者年龄、性别、合并高血压、糖尿病、脑卒中、陈旧性心肌梗死、冠心病类型等方面比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。与非再狭窄组相比，再狭窄组患者合并高脂血症比例高（P＜0.05）。

再狭窄组、非再狭窄组血清LDL-C 分别为（2.51± 0.87）、（2.13± 0.58）mmol/L，HDL-C 分别为（1.06± 0.27）、（1.10± 0.24）mmol/L，LDL-C/HDL-C 分 别 为2.23（1.73，3.10）、1.95（1.48，2.45），TG 分 别 为1.44（1.00，2.06）、1.30（1.01，1.80）mmol/L，ApoA1分别为（1.16± 0.18）、（1.18±0.18）mmol/L，ApoB 分别为（0.79± 0.22）、（0.72±0.17）mmol/L，血糖分别为5.57（4.90，6.92）、5.41（4.96，6.36）mmol/L，肌酐分别为69.50（59.00，79.00）、66.00（57.00，78.00）mmol/L，血尿酸分别为（327.53± 82.95）、（305.55± 85.52）mmol/L，白细胞分别为6.01（5.06，7.49）、6.04（5.05，7.35）×109/L，红细胞分别为（4.45± 0.56）、（4.51± 0.50）×1012/L，血红蛋白分别为（135.13± 16.9）、（136.99±15.00）g/L，血 小 板 分 别 为（216.00± 58.60）、（220.65± 52.74）×109/L，MCV 分 别 为（90.78±4.36）、（90.64± 4.15）fl，MCH 分别为30.50（29.33，31.50）、30.20（29.30，31.50）pg，MCHC 分 别 为（333.98± 10.84）、（333.46± 10.78）g/L。与非再狭窄组相比，再狭窄组血清 LDL-C 水平高、LDL-C/HDL-C高、ApoB及尿酸水平高（P均＜0.05）。

再狭窄组患者术中发现血管钙化病变43 例，血管迂曲病变26 例，支架直径3.00（2.75，3.00）mm，支架长度32.00（23.25，42.00）mm，支架个数1.00（1.00，2.00）枚，安装支架时长6.00（4.00，10.00）年，非再狭窄组分别为22例、2例、3.00（2.75，3.00）mm、29.00（23.00，38.00）mm、1.00（1.00，1.00）枚、3.00（2.00，6.00）年。与非再狭窄组相比，冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的独立危险因素再狭窄组血管钙化病变及血管迂曲病变比例高、植入支架时长较长（P＜0.05）。

冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的多因素Logistic 回归分析结果见表1。由表1 可见，高脂血症、血管钙化病变、血管迂曲病变、植入支架时长是冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄的独立危险因素（OR分别为2.896、20.711、9.856、1.244，95%CI分 别 为1.201～6.895、4.674～91.775、2.088～46.525、1.139～1.359，P均＜0.05）。

2.2 冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的预测模型及评价结果 冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄的预测模型为 Logit（P）=-2.988+1.063×（高脂血症，有=1，无=0）+3.031×（钙化，是=1，否=0）+2.288×（迂曲，是=1，否=0）+0.219×支架植入时长（年）。预测模型的ROC 曲线下面积为0.831（95%CI0.782～0.880）。预测模型的Hosmer-Lemeshow 拟 合 优 度 检 验 结 果χ2=12.072，P=0.148＞0.05，提示模型适配度较好。Bootstarp 内部验证中再抽样次数B=1 000，绘制的校准曲线与标准曲贴合良好，表示模型符合度良好。冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的预测列线图见图1。

图1 冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄的预测列线图

3 讨论

目前，虽然冠状动脉支架的应用使冠心病患者的临床症状及远期预后得到了明显改善，但支架内再狭窄仍是无法攻克的难题。因此，找到支架内再狭窄发生的相关危险因素，建立风险预测模型，进行提前干预，可进一步降低支架内再狭窄的发生率。支架内再狭窄的发生机制仍不明确，主要机制为血管内膜异常增生反应[7-8］。

本研究共纳入冠心病行PCI 并复查冠状动脉造影患者267 例，其中未发生支架内再狭窄患者123例，发生支架内再狭窄患者144例，发生支架内再狭窄比例为53.93%。本研究支架内再狭窄发生率明显高于既往研究，可以解释为本研究为回顾性研究，入院患者存在临床症状，故行冠脉造影时检查出支架内再狭窄比例较高，在具体的临床工作中，那些没有临床症状的患者并不常规行冠脉造影检查，因此本研究支架内再狭窄发生比例较高。而在一些随机对照研究中，对于没有临床症状的患者做常规冠脉造影复查，这部分患者通常不会发生支架内再狭窄，故支架内再狭窄发生比例可能较低。本研究为真实世界研究，可能更能反映实际临床情况。

HDL-C 具有心血管保护作用。分子量小且密度高的LDL-C 则是引起动脉粥样硬化最重要因素，LDL-C升高的幅度与动脉粥样硬化的严重程度成正相关，可将LDL-C/HDL-C＜2作为心血管疾病的一级预防措施。有研究[9］发现LDL-C/HDL-C 与支架内再狭窄密切相关。另一项研究[10］也发现LDL-C/HDL-C与支架内再狭窄密切相关，同时指出LDL-C/HDL-C 也是支架内再狭窄的独立危险因素。本研究显示再狭窄组LDL-C 值、LDL-C/HDL-C 值均高于对照组，同时差异存在统计学意义。也进一步说明了LDL-C 致动脉粥样硬化作用。血清中ApoB 主要反映LDL 颗粒水平，与血清LDL-C 水平呈明显正相关，两者有相似的临床意义[11］。同时，ApoB较LDL-C可更好的预测心血管疾病风险[12］。本研究发现再狭窄组较对照组ApoB水平高，差异存在统计学意义。

进一步研究显示高脂血症患者是支架内再狭窄发生的独立危险因素，加强血脂管理可减少支架内再狭窄发生情况。《中国血脂管理指南（2023年）》[13］指出ASCVD极高危人群LDL-C推荐目标值＜1.8 mmol/L，且较基线降低幅度＞50%；ASCVD超高危人群，LDL-C 推荐目标值＜1.4 mmol/L，且较基线降低幅度＞50%。行冠脉PCI 患者应严格按照指南推荐的LDL-C降脂靶点的目标值。血脂的严格控制可以减少支架内再狭窄发生。但在临床工作中，单纯应用他汀类药物很难将ASCVD 极高危、超高危人群的血脂目标达到靶点目标。因此，联合应用降脂药物很有必要。胆固醇吸收抑制剂附着于小肠绒毛刷状缘与尼曼匹克C1 相互作用从而抑制饮食和胆汁胆固醇在肠道的吸收，而不影响脂溶性营养素的吸收，其中包括依折麦布和近期上市的国产药物海博麦布。他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂可进一步降低心血管事件。降脂家族中还包括前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。PCSK9 抑制剂结合血浆PCSK9，减少细胞表面的LDLR 分解代谢，从而降低循环LDL-C水平。临床上常用药物为依洛尤单抗和阿利西尤单抗。因此，为了减少支架内再狭窄发生率，应用中等强度他汀类药物，联用胆固醇吸收抑制剂或（和）PCSK9 抑制剂是血脂达标是很必要的。

尿酸分泌增多会促进OX-LDL 生成，加重冠脉内皮损伤，导致动脉壁增厚，使血管腔狭窄[14］。同时，尿酸可直接刺激血管平滑肌增生[15］。上述原因均加速动脉粥样硬化，使支架内再狭窄的发生率增加。本研究显示再狭窄组尿酸水平高于对照组，同时差异存在统计学意义。故积极控制尿酸水平可减少支架内再狭窄发生情况。本研究并未发现再狭窄组与对照组，在MCV、MCH、MCHC 水平上存在差异。在处理冠状动脉钙化病变中，球囊常常不能完全扩张病变，即刻获得的冠状动脉管腔面积较小，在未充分扩张的冠状动脉钙化病变段内植入支架，容易导致支架膨胀不全、支架贴壁不良及支架不规则变形等情况，从而导致支架内再狭窄及各期支架内血栓形成等风险增加[16］。冠状动脉迂曲病变增加了介入过程中手术难度，可导致支架通过困难，支架贴壁欠佳，增加支架内再狭窄风险。本研究显示钙化病变、迂曲病变是发生支架内再狭窄的独立危险因素，故支架植入前，充分预处理可减少支架内再狭窄发生情况。处理好钙化病变，首先要明确钙化病变情况，行PCI 术前评估冠脉钙化特征及严重程度非常必要。腔内影像检查对于病变严重程度判断和特征描述是有益的，其中尤以IVUS和OCT检查最为有效。冠脉钙化病变的修饰处理方法包括：球囊血管成形术（非顺应性球囊、超高压球囊、切割球囊、刻痕球囊），腔内碎石术，冠脉斑块旋切术（冠脉旋磨术、轨道旋磨术、准分子激光冠脉斑块消蚀术）。因此，为减少支架内再狭窄发生，识别钙化病变是重要的第一步，然后选用合适的预处理方式处理钙化病变也非常重要。

本研究显示随着植入支架时间的延长，发生支架内再狭窄的风险将增加。随着植入支架时间的延长，发生支架内再狭窄的风险将增加。支架植入时长是一项不能改变的预测因素，但此项仍具有临床意义。对于支架植入的患者，如患者出现临床症状，应即使就诊，及早完善冠脉造影检查，以明确是否为支架内再狭窄引起临床症状，及时干预，减少临床事件。

综上所述，冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的独立危险因素为高脂血症、血管钙化病变、血管迂曲病变、植入支架时长。成功构建冠心病患者PCI 术后发生支架内再狭窄的预测模型，模型的准确度、区分度及符合度均较好。本研究也存在一定局限性，纳入的病例数有限，样本量小，样本来源单一，可能影响研究结果的准确性，同时本研究为单中心、回顾性研究可能存在偏倚，后续应进行更大规模多中心、随机对照研究进一步验证。