肾胺酶在心血管疾病发生发展中的作用机制研究进展

曹晓青，李香，张小娟，苏红燕

山东大学附属公共卫生临床中心心内科，济南 250014

心血管疾病指对心脏或血管有影响的疾病的总称，包括高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭及心房颤动等［1-2］。肾胺酶（renalase）是一种依赖黄素腺嘌呤二核苷酸的胺氧化酶，主要由肾小管近端上皮细胞合成和分泌，在心脏、肝脏、胰腺、骨骼肌及生殖系统中广泛表达。儿茶酚胺是一类来自L-酪氨酸的氨基酸前体物，包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，主要生理作用是兴奋血管的α 受体，使血管收缩［3］。多项研究发现，renalase 能够降解血液循环中的儿茶酚胺，可能作为一种细胞因子发挥一定的心脏保护作用［4-6］。现就renalase 在心血管疾病发生发展中的作用机制进行综述，以期为心血管疾病的治疗提供新的药物靶点。

1 renalase在高血压发生发展中的作用机制

高血压以体循环动脉压升高为主要表现，是冠状动脉粥样硬化性心脏病、中风、心力衰竭、外周动脉疾病及慢性肾脏病等的主要危险因素之一。研究表明，在高血压患者循环中，renalase 表达降低。同时，外源性给予SD大鼠renalase后大鼠收缩压、舒张压和平均动脉压均降低；而抑制renalase 表达后SD大鼠血压升高［2］。renalase 降低血压的机制可以分为两个方面。首先，其通过分解儿茶酚胺间接降低血压。GHOSH 等［7］研究发现，接受5/6 肾切除术的大鼠renalase 表达降低与血浆去甲肾上腺素浓度上升及收缩压增加相关，提示renalase 与儿茶酚胺代谢有关，并参与高血压的发生。其次，renalase 可能通过抑制肾脏多巴胺系统活性调节血压。研究表明，renalase 敲除小鼠尿液中多巴胺增加了约2 倍，而苯丙氨酸却下降约2 倍，提示肾脏多巴胺系统活性在renalase 敲除后增加，renalase 可能参与调节肾脏多巴胺系统活性［7］。

此外，renalase 基因多态性与高血压的发生有关，通过检测renalase 基因特定位点的单核苷酸多态性，可以预测高血压发生的风险。ZHAO等［8］通过对比1 317例高血压患者及1 269例健康者基因分型发现，renalase 基因rs2576178GG 及rs2296545CC 基因型与原发性高血压相关，提示携带有这些基因型的人更有可能患上高血压。ZBROCH 等［9］评估了年龄对高血压患者renalase 及儿茶酚胺浓度的影响，以及这些因素与血压或心血管疾病之间的关系。结果表明，老年高血压患者血清renalase 水平与心血管疾病的关系密切。因此研究者认为在老年高血压患者这个特定的群体中，renalase可能是心血管疾病发生的新标志物。研究表明，升高renalase 的表达可以有效降低血压，但目前的研究主要集中在动物实验上，且大多数研究不够深入，而与其相关的临床研究一般集中在表型和现象的探索上。然而，renalase 作为一种强有力的降压药物具有很大的潜力，重组或合成renalase 可能是未来治疗高血压的一种新方法。

2 renalase在动脉粥样硬化发生发展中的作用机制

动脉粥样硬化是动脉血管壁的慢性炎症性疾病，由脂质代谢失衡和炎症反应引起，是大多数心血管疾病发病的根本原因。ZHOU 等［10］使用高脂饮食的小鼠来检测renalase 的组织分布，并观察缬沙坦对renalase表达的影响；结果表明，renalase在动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞和M2 巨噬细胞中均有表达，且在动脉粥样硬化斑块从稳定到易损的转变过程中表达逐渐下降。该研究亦发现，载脂蛋白E 基因敲除（ApoE-/-）小鼠脂肪组织renalase 表达增加，缬沙坦可通过提高动脉粥样硬化斑块纤维帽内renalase和血清中renalase的表达发挥稳定动脉粥样硬化斑块的作用。此外，缬沙坦能够降低小鼠血清甘油三酯水平，增加肝脏renalase 表达。以上结果提示，renalase 可能与脂质代谢和动脉粥样硬化有关，其可能是缬沙坦稳定动脉粥样硬化斑块的分子靶点。此外，LI 等［11］研究发现，renalase 基因中的rs10887800单核苷酸多态性与中国北方汉族缺血性卒中患者的严重颅内动脉粥样硬化性血管狭窄密切相关。

3 renalase 在冠状动脉粥样硬化性心脏病发生发展中的作用机制

冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞和（或）冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的最常见的心脏病之一，临床分为隐匿型、心绞痛型、心肌梗死型、心力衰竭型（缺血性心肌病）、猝死型5 种类型。候选基因方法和全基因组关联研究已成功鉴定了部分人群中的冠状动脉粥样硬化性心脏病易感性相关基因。BORIS 等［12］收集了冠状动脉狭窄≥50%（≥1 支冠状动脉）且估算肾小球滤过率（eGFR）为30～75 mL/min 的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，发现位于renalase上游58.8 kb的rs139401390与冠状动脉粥样硬化性心脏病患者全基因组水平的eGFR相关。HE等［13］认为，血浆renalase的变化可能反映冠状动脉狭窄程度，可以用来监测冠状动脉粥样硬化性心脏病的进展。另有学者发现，冠状动脉粥样硬化性心脏病患者在经冠状动脉介入术后，血清renalase 水平降低，并推测血清renalase 浓度可以预测冠状动脉粥样硬化性心脏病患者发生心肌梗死的风险［14］。

缺血性心肌病是一种特殊类型的冠状动脉粥样硬化性心脏病。WU 等［15］发现renalase 基因敲除的小鼠对心肌缺血的耐受性降低，当暴露于缺血性损伤时，这些小鼠比野生型小鼠发生更严重的心肌坏死及凋亡；而外源性补充重组renalase 蛋白可以改善这些小鼠的缺血性心肌损伤。此外，renalase可减轻心肌缺血再灌注损伤。DU 等［16］通过体外研究发现，给予小鼠心脏注射renalase siRNA 特异性下调心脏中的renalase 表达后，小鼠心肌梗死面积增加，而补充重组renalase 后心肌梗死面积减少；renalase 是缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的靶基因，HIF-1α可能通过诱导renalase 基因表达参与心肌缺血再灌注损伤。LI等［17］研究发现，renalase通过抗凋亡及抗炎机制保护心肌细胞免受心肌缺血再灌注损伤。renalase的基因多态性也可能与缺血性心肌病相关。renalase 基因多态性与心肌肥厚、心室功能紊乱、运动耐量下降、心肌缺血损伤有一定联系，renalase 基因缺陷小鼠可出现血浆儿茶酚胺水平上升、血压升高，较正常小鼠更容易出现缺血性心肌损害，而重组renalase 替代治疗能够减轻小鼠心肌缺血损伤［15］。研究发现，renalase 基因rs2296545（Glu37Asp）基因型的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者发生缺血风险增加。对590 例稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病的高加索人renalase 基因（Glu37Asp，rs2296545 位点）单核苷酸多态性研究发现，具有基因型CC 的人更易发生心肌缺血，发生左心室肥大、收缩和舒张功能不全的概率也显著增加，这提示renalase 基因多态性与心肌缺血相关［18］。

4 renalase在心力衰竭发生发展中的作用机制

当心脏结构或功能异常时，心内压力增加或心输出量减少，心力衰竭发生，从而导致心脏无法泵出足够量的血液以满足身体需求。STOJANOVIC等［19］收集了75 例心力衰竭患者及35 例社区健康志愿者，发现心力衰竭患者的血浆renalase 水平高于健康对照者，提示血浆renalase 水平可以作为射血分数降低的生物标志物。该研究还发现，在左心室射血分数降低患者中血浆renalase 水平增加与左心室肥大呈正相关，并与左心室质量指数增加密切相关。

交感神经过度活跃及儿茶酚胺聚积是心力衰竭的重要特征。心力衰竭可引起肾脏缺血，而缺血肾脏可降低肾小管内renalase 的表达。在急性心肌梗死引起的大鼠心力衰竭模型中发现，肾组织中renalase 表达在1 周内达到峰值，随后逐渐下降；在第4 周血液中renalase 水平降低，儿茶酚胺浓度升高，提示renalase 的缺乏与心力衰竭的发生发展相关［20］。分析其原因可能为，renalase 表达和分泌的减少抑制了交感神经活跃度，使儿茶酚胺降解减弱，随后参与了心力衰竭的病理过程；在心力衰竭代偿期，交感神经活性增强，血浆renalase 可代偿性升高，而随着心力衰竭进一步恶化，心力衰竭失代偿期时renalase 分泌减少。然而，该研究并没有指出心力衰竭大鼠血肌酐的变化，因此并不能排除renalase 水平的变化是由于肾功能的变化引起的。

5 renalase在心房颤动发生发展中的作用机制

心房颤动是病理原因导致的心房产生不规则激动频率，患者心跳往往快且不规则，心房失去有效的收缩功能。目前已知预测心房颤动复发的因素有心房颤动合并症的数量、心房颤动发作持续时间、CHA2DS2及CHA2DS2-VASc 评分［21］、左心房内径或体积、左心房纤维化程度等。此外，一些生物标志物如利钠肽、C 反应蛋白、白细胞介素6、半乳糖凝集素3、内皮素1 及心肌肌钙蛋白等，可作为左心房重塑和维持窦性心律的预测因子。然而目前尚缺乏可以用来预测心房颤动治疗效果的生物标志物。

WYBRANIEC 等［22］研究报道了儿茶酚胺代谢酶、renalase 与心房颤动临床特征之间的关系，发现血浆renalase 水平与左心房重塑及左心房负荷相关；且有心房颤动的患者血浆renalase 水平升高。尽管血浆renalase 水平不能准确预测心房颤动的复发，但该研究发现，血浆renalase 水平在最低四分位数内的患者住院期间心房颤动负荷较高，左心房直径较大，左心房总纵向应变较低。此外，阵发性心房颤动患者血浆renalase 水平高于持续性心房颤动患者，而心房颤动的发作与较低的血浆renalase 水平相关。

值得注意的是，交感神经的激活与心律失常有关，特别是针对交感神经过度激活的治疗方法如肾去交感神经支配术已被证明对左心房重塑有益［23］。renalase 与肾功能相关，当肾功能受损时血浆renalase 水平降低，从而可能导致慢性肾脏疾病中已经建立的交感神经被过度激活［24］。但目前没有研究监测心房颤动患者队列中renalase 的血浆浓度，以及renalase 浓度与其他相关标志物（尤其是儿茶酚胺）的关系。因此，未来的研究除了比较新发心房颤动及病史较长心房颤动患者之间的血浆renalase 水平之外，还需比较阵发性和持续性心房颤动患者之间renalase 水平。同时，纵向评估血浆renalase 浓度可以进一步了解其在心房颤动患者中的作用。

综上所述，肾脏疾病与心血管疾病密切相关，但目前肾脏疾病与心血管疾病之间相互影响的机制尚不明确。renalase 作为一种新型的单胺氧化酶，由肾脏分泌入血，可通过降解儿茶酚胺的机制在高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭及心房颤动等心血管疾病的发生发展中发挥重要作用。鉴于心血管疾病与肾脏疾病在内分泌调节机制中的联系，renalase 是十分有潜力的心血管疾病药物靶点，其临床应用值得进一步关注。