颅脑损伤患者认知障碍的研究进展

董庆华 吴忠辉 秦晓慧 李立恒 覃宇静

颅脑损伤是一种临床常见疾病，其多因外部因素导致，且在病情的快速发展之下，可出现昏迷、认知功能障碍以及脑死亡。故而，颅脑损伤可基于严重程度对患者的生命健康形成影响。颅脑损伤认知功能障碍是一种常见并发症，有着复杂的发生机制，但主要是因出血、血栓形成等因素所致。因此，在颅脑损伤认知功能障碍的康复治疗中，如何实现快速准确地评估及治疗方法的选择对于提高康复效果至关重要。目前，相关研究表明，颅脑损伤认知功能障碍在早期科学评估、有效干预治疗之下，可以实现较好的康复效果[1]。故而，本研究立足颅脑损伤认知障碍的发生机制、评估及治疗等研究，就相关文献资料进行综述，为相关领域研究提供参考资料。

1 颅脑损伤患者认知障碍的发生机制

颅脑损伤认知功能障碍的发生是诸多因素综合作用的结果。虽然有研究表明，颅脑损伤认知功能障碍的发生有着复杂的机制，但血栓形成、出血等是主要发生机制，这就要求基于机制的系统研究，为早期诊断及康复治疗的实施提供依据[2]。

1.1 血栓形成

有研究表明，血管性认知障碍的形成，其机制要素中涉及凝血块的形成，以及小血管梗死等内容[3]。故而，对于患者而言，高水平状态下的凝血因子Ⅲ可以在很大程度上促进认知障碍风险的形成及发生，以至于血管性认知障碍在现实中的发病率偏高。当前，从病理机制而言，房颤已是血栓形成的重要病因，并且随着房颤程度的演变，其血栓的面积可随之发生变化，特别是小栓子脱落形成高危因子，可导致患者出现严重的认知障碍，加重血管性认知障碍患者的症状。在脑缺血中，很大部分患者可无症状，但此时所形成的伤害往往对认知功能形成重要影响。特别是脑内白质在持续性的损害之下，相关联系纤维的导向机制受到影响，这也可导致患者认知功能呈现出线性下降，影响认知功能水平的自我构建。

1.2 出血

颅内出血与认知功能损害也有密切的关系，一项研究表明，脑梗死可对患者形成不可逆的认知损伤，而对于自发性颅内出血而言，其所形成的伤害可与脑梗死一致，且伤害伴随有持续性、不可逆性，故而患者的预后往往不甚理想。

另外，蛛网膜下腔出血也会对认知造成损害。在对90例蛛网膜下腔出血患者发病后3 个月进行的调查中发现，73%的患者存在认知损害，蛛网膜下腔出血导致的认知功能损害甚至在发病后5年还很明显[4]。此外，微量出血往往会被忽视，但大量研究表明，其同样可在一定程度上对认知功能形成影响，并且伴随微量出血程度的越演越烈，其对认知功能的损害也可随之增强，甚至形成不可逆性损害[5-6]。虽然，目前研究尚未给出统一、清晰的机制，但从大量研究可见，缺血性卒中、脑内白质的损害等均是造成其认知功能损伤的重要因子，应在临床预判研究中得到足够重视。

1.3 其他

遗传因素也可能是血管性认知障碍的形成机制之一。如果同时合并高血压或者糖尿病，其患血管性认知障碍的风险可能更高，不过目前还没有确切证据。另外肥胖及运动过少也是血管性认知障碍，尤其是中年患病人群的重要危险因素。胰岛素抵抗、腹型肥胖、小血管内皮病变（例如血脑屏障的血管）以及慢性肾脏疾病都能加速血管性认知障碍的形成。研究提示，创伤性颅脑损伤和载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）等是外伤后痴呆的一个共同的危险因素，创伤性颅脑损伤患者的脑脊液中，β和分泌型的βapp 水平均显著增加[7]。此外，创伤性颅脑损伤患者的胆碱能系统功能也会下降。急性期，兴奋性的氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸等会大量释放和摄取降低，导致了钙离子通道的异常，细胞内大量的钙离子内流，导致钙离子的超载，最终会引发神经元的死亡。程度相当的颅脑神经认知功能损害存在差异，可能与心理社会因素有关。

2 颅脑损伤患者认知障碍的影响因素

目前，在颅脑损伤认知功能障碍的研究中发现，物理因素、弥漫性轴索损伤、正常颅压脑积水是其主要的危险因素[8]。通过对相关影响因素的研究，可以为临床康复治疗提供科学依据，为康复方案的制定以及实施提供参考资料。

2.1 物理因素

物理因素是颅脑损伤的重要因子，其往往可在意外性的外力作用之下，导致脑组织受到不同程度的损害。因此， 物理性因素所致的颅脑损伤十分常见，且所形成的损伤程度、泛化性的损害均表现出较大的差异性，这就需要在临床诊断及病情研判中，基于外力损伤的作用效能对病情程度进行判断，这是颅脑损伤认知障碍早期科学防治的关键所在。相较于脑血管疾病，物理因素下颅脑损伤的影响效能往往难以精确评估，而且在无相关临床诊断的条件之下，对于认知障碍的干预性治疗往往会比较欠缺，认知功能障碍的防治效果不甚理想。特别是对于一些轻微性的外力作用下的颅脑损伤，虽然早期对认知功能障碍的影响可控，在随着病情的复杂性、快速性发展，其所造成的认知功能风险可随之增加。

2.2 弥漫性轴索损伤

弥漫性轴索损伤为脑外伤特有的一种病理过程，存在于75%的中重度脑外伤患者中。脑外伤所致的弥漫性轴索损伤是在特殊的生物力学机制作用下（目前主要认为是瞬间旋转作用以及弥漫施力所产生的脑内剪应力所致），脑内发生的以神经轴索肿胀、断裂、轴缩球形成为特征的一系列病理生理变化。这种损害在急性期可能导致死亡或者意识障碍，但更为重要的是它可能启动长期的轴索变性过程，这种变化通常是隐匿的、进展性的，并且研究发现可能在脑外伤后多年仍然存在，影响脑内联系纤维的完整性和神经递质的正常传递，从而损害认知功能[8]。

2.3 正常颅压脑积水

正常颅压脑积水在脑外伤患者中常见，其机制不清，通过CT 扫描诊断的正常颅压脑积水发生率占脑外伤患者的30%～86%。由于它能够导致脑皮质及脑室周围白质和灰质的萎缩，影响认知功能，因此为导致脑外伤后认知功能长期降低的重要原因之一。

3 颅脑损伤患者认知障碍的预测

在很大部分颅脑损伤患者早期，并未出现典型的相关症状，这就导致早期诊疗不及时，影响认知功能障碍康复治疗效果。为此，在颅脑损伤认知障碍的研究中，如何实现其科学预测是研究的重要内容及方向，关系到临床诊疗效果。

轴突损伤是颅脑损伤后的标志性病理改变，也是临床预后的有力预测指标。然而，该领域还没有在临床环境中量化轴突损伤程度的方法。BAN 等[9]在研究中突破性的多中心、跨物种研究证实神经丝光（neurofilament light，NfL）是中到重度脑外伤后轴突损伤的流体生物标志物。脑外伤后血浆中NfL 浓度升高，在人体受伤后10 d ～6 周达到峰值。反过来，NfL 浓度与MRI 衍生的轴突损伤标志物相关，可以预测6、12 个月的脑白质神经变性和功能结果。此外，在皮质撞击的实验模型中验证了他们的发现，通过该模型，他们发现了组织病理学定义的轴突损伤与NfL 浓度之间的相关性。这项研究支持在创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）后亚急性期使用NfL 来测量轴突损伤和预测功能结果。此外，在研究中使用大型观察性队列来确认轻度TBI 后持续症状和残疾预测因素的时间进程，并提供了脑震荡后症状和创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）的前瞻性确定性证据[10]。在BEDARD等[11]研究的1 566 例轻度TBI 患者队列中，大约26%的患者报告了脑震荡后症状，大约10% 患者在受伤后6 个月出现PTSD 症状，这2 种症状都与生活质量下降有关。与单纯的脑震荡后症状相比，合并创伤后应激障碍会导致较差的结果，包括较差的重返工作的比率，这凸显了在轻度脑外伤后筛查和治疗创伤后应激障碍的必要性。

CAPIZZI 等[12]已经验证了预测TBI 后预后的模型，这些模型在MPACT 和CRASH 试验中被确定，最强的预测因子是格拉斯哥昏迷分级（glasgow coma scale，GCS）（运动）评分、年龄和瞳孔反应性。然而，预测那些在TBI 中幸存下来的患者的长期功能结果的因素并不都与损伤的严重程度或患者的年龄相关。在受伤后6 个月的随访中发现，身体健康的最强预测因子是GCS 评分、是否存在重大颅外损伤、以及受伤前的健康状况。心理健康的预测因素主要与伤前心理健康问题、文化程度、就业类型有关。这些发现强调，TBI 预后的预测模型需要考虑个体发病前的心理和身体健康状况及损伤本身。

4 颅脑损伤患者认知障碍康复治疗

目前，颅脑损伤患者认知功能障碍治疗方法多样，且相关临床研究报道较多。在对综述研究中发现，其康复治疗主要分为药物治疗及非药物治疗，并且均具有良好的康复治疗效果，在改善认知障碍程度等方面均有重要的康复治疗价值。

4.1 药物治疗

创伤性颅脑损伤所致神经认知障碍以综合治疗为原则，包括药物和认知功能康复训练等。有研究证实，胆碱能药物，比如毒扁豆碱，能够改善创伤性颅脑损伤患者语言的流畅性和记忆能力。多奈哌齐对于创伤性颅脑损伤的认知损害和情绪有效，促进脑功能恢复的药物，如三磷酸腺苷、细胞色素C、脑活素、神经生长因子等也有一定的疗效。近年来，诸多学者采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，评估乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗持久性记忆障碍的安全性和有效性（iVET 和MEMRI-TBI-D试验）。LARSEN 等[13]在报道的iVET 试验，研究了94名退伍军人在主要结局为轻度脑外伤后至少12 周使用9.5 mg（10 cm2）/24 h 的利瓦斯明贴片治疗记忆障碍的情况。在为期12 周的干预期内，利瓦斯明并没有比安慰剂更好地改善言语记忆得分。研究结果可能受到共病对记忆表现的影响（如创伤后应激障碍和抑郁），以及轻度脑外伤幸存者的影响，可能看不到足够的胆碱能缺陷。张峰等[14]在试验中采用平行设计，每天10 mg 多奈哌利与安慰剂对照，对75 例轻度、中度或重度脑外伤后记忆受损至少6 个月的患者进行10 周的平行试验，研究这些可能的混杂因素。在这个队列中，有更严重的颅脑损伤，没有混杂的并发症，多奈哌齐对言语记忆有显著的影响。

4.2 非药物治疗

创伤性颅脑损伤所致神经认知障碍可以通过特定的训练和教育达到改善，如一些作业行为训练、计算机辅助训练系统，根据患者的具体的认知功能损害而进行有针对性的专项或者康复训练。通过对视觉、听觉等多个感官的良性刺激，对于包括推理和计算等认知能力在内的各类训练。计算机辅助系统训练，它是借助的是计算机对患者进行形象、生动的听觉、视觉刺激与直观训练方法[15]。

MCGRATTAN 等[16]在研究中指出，在颅脑损伤认知功能障碍的康复治疗中，通过系统下康复训练课获得较好的康复效果，并在研究中提出，应强化注意力训练，如扑克牌训练，认识这些扑克牌，然后拿开记住在哪个位置，训练注意力的同时训练记忆力，包括字母的删字游戏都是一些注意力方面的训练；有记忆功能障碍的给予训练记忆力；执行功能问题，如解决问题能力的下降，可以模拟一些日常生活方面的内容进行训练，教怎么解决问题，或者给出一个题目让患者来解决。另外，音乐对于认知功能的提高也非常重要，而运动对肢体功能有好处，轻度认知功能障碍通过运动可以治愈[17-18]。

陈锐双[19]在研究中，以60 例颅脑损伤认知功能障碍患者作为研究对象，探究了康复训练在康复治疗中的效果。研究结果显示，康复组在采用综合治疗法，给予神经营养剂、改善循环、脱水及防止并发症等处理的基础上进行针对性认知障碍康复综合训练，患者在联想学习、触摸测验、视觉再生、图片回忆、视觉再认、理解认知方面等方面，均有显著性提高。因此，根据患者的个体情况制定个性化的训练方法，采用常规药物治疗并结合康复训练，能够有效地促进患者认知恢复，特别是短时认知恢复。因此，在颅脑损伤认知功能障碍康复治疗中，非药物治疗可以形成良好的康复效果，特别是药物+康复治疗的实施，可以形成更显著的治疗效果，值得推广应用[20-22]。

综上所述，颅脑损伤认知功能障碍的发生，有着复杂的发生机制及影响因素。在本文综述研究中可以得出：（1）在颅脑损伤认知功能障碍的发展中，血栓形成、出血等均是发生机制，应强化对患者出血情况的有效诊疗判断。（2）颅脑损伤认知功能障碍的危险因素主要有物理因素、弥漫性轴索损伤、脑积水等，通过对危险因素的有效防治，对于降低认知功能障碍的发生及治疗均具有十分重要的意义。（3）颅脑损伤认知功能障碍的有效治疗，关键在于早期的准确预测，为康复治疗创造时机与条件，这也是当前临床研究的重要内容。（4）颅脑损伤认知功能障碍康复治疗主要分为药物治疗及非药物治疗；且均具有良好的康复治疗效果，在改善认知障碍程度等方面，均有重要的康复治疗价值，为《颅脑创伤临床神经修复治疗指南（2022 版）》[23]的完善提供了借鉴内容。