医院多重耐药菌的消毒剂抗性研究进展及其消毒隔离防控

陶春爱

多重耐药菌是造成医院感染的重要条件致病菌，对全球医疗卫生行业，尤其是低收入和中等收入国家构成严重威胁。为应对医院感染，世界卫生组织于1986年提出了5项关键措施，包括消毒、隔离、无菌操作、合理使用抗菌药物、监测并通过监测进行感染控制的效果评价。目前，抗生素耐药性的速度已经超过了新抗生素的研发速度，多重耐药菌持续上升的抗生素耐药率，不仅增加患者的痛苦和死亡风险，加重治疗的经济负担，还压缩了临床抗感染治疗抗菌药物的选择空间，加大临床治疗的难度；同时增加了多重耐药菌传播、流行和产生变异的机会，给医院感染防控带来严峻的考验[1]。文章对多重耐药菌的感染来源、消毒剂的抗性研究进展以及消毒隔离防控措施进行综述，以为多重耐药菌的医院感染防控提供参考。

1 多重耐药菌的感染来源

多重耐药菌（multidrug resistant organisms，MDRO）是指对临床使用的3 类或3 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，分为多重耐药（multidrug-resistant，MDR）、广泛耐药（extensively drug-resistant，XDR）和泛耐药/全耐药（pandrug-resistant，PDR）。常见的MDROs 主要有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐万古霉素肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）、耐碳青霉烯类病原菌（Carbapenemresistant organism，CRO），如耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）等[2]，多重耐药菌呈现逐年上升趋势，耐药问题日益突出。在长期的用药过程中细菌通过不同机制产生耐药性，如通过限制或改变细胞壁结构、利用分子外排泵排除药物、酶活性改变、作用靶位的结构改变，甚至通过质粒在同一物种内从一个物种传播到另一个物种，以及跨物种传播等方式保护自己免受抗菌素的生物效应代理[3]。细菌耐药性的变化使临床治疗药效降低，甚至无药可用，给患者的健康带来严重的威胁。

医院内多重耐药菌的感染来源主要为多重耐药菌的感染者和携带者。通过诊疗和护理过程中被MDROs 污染的医疗器械、器具、设施设备等环境和物体表面，以及患者日常生活的接触进行传播。多重耐药菌感染患者及定植者是造成传播的重要来源，可对他人造成威胁，或在人体抵抗力下降时造成感染。最常见的是通过医务人员的手，以及通过接触污染的诊疗器械及操作、物体表面导致直接或间接接触传播；也可因口咽部或呼吸道存在多重耐药菌的感染源通过咳嗽、打喷嚏、吸痰、气管插管或气管切开等操作产生带有多重耐药菌的飞沫核，导致飞沫传播。另外，空调通过空气流动带动病原微生物的微粒子进行微生物传播。一项观察指出，有18.5%的患者在入院早期，发生了患者与环境之间的微生物细菌转移[4]。

多重耐药菌感染与诊疗操作有密切联系：一项针对213 例婴幼儿患儿的研究表明，有22%的病例出现设备相关感染，感染类型包括呼吸机相关肺炎、导管相关尿路感染和中央导管相关的血流感染，细菌种类主要有产超广谱β- 内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL)肠道菌、肺炎克雷伯菌和多重耐药铜绿假单胞菌[5]。值得一提的是，多重耐药菌导致的医院感染还存在昆虫传播。一项德国的研究显示，在卫生条件较差的医疗机构，飞蛾在污水系统中繁殖，然后脚上带着生物膜和耐多药细菌进入医院，沾有细菌的飞蛾进入医院的水池、病床、桌子等表面，造成医院多重耐药菌感染暴发[6]。此外，有不少报道显示，医院的医疗污水检出多重耐药菌，提示医疗污水消毒处理的紧迫性和必要性[7-8]。

2 多重耐药菌的消毒剂抗性

随着抗生素和化学消毒剂的频繁和不规范使用，部分细菌对常用消毒剂产生了抗性，增加了疾病的传播风险。目前研究提出细菌通过形成生物膜、细胞膜产生阻滞作用、外排泵系统、酶活性降低或失活作用和细菌靶位改变等方式逃避消毒剂的杀菌或抑菌作用[9]，从而提高了对消毒剂的耐受性。

细菌对消毒剂的持续暴露，使其对消毒剂产生适应性和耐受性，大大降低消毒剂的杀灭效率，频繁检出的多重耐药菌和多重耐药基因对人类健康和生态系统构成严重威胁。细菌可以通过表达耐消毒剂基因产生消毒剂抗性，从而介导双胍类等消毒剂的外排。消毒剂抗性基因根据其所在的位置可以分为2 类。一类是由染色体介导的，如sucE（c）、emrE、ydgE/ydgF 和mdfA 等。另一类是质粒介导，如qac A/B、qac C/D、qac E、qac F、qac G、qac H、qac J、qac Z 和sucE（p）。其中qac 基因为常见的消毒剂抗性基因。细菌的消毒剂抗性与温度、pH、暴露时间、细菌附着环境、培养状态等环境因素有关。在适宜范围内提高温度可以显著增加生物膜的厚度和致密性，从而提高对消毒剂的抗性[10]。生物膜为细菌接合提供了理想的环境。同时，在基因交换过程中，细菌排列紧密，更有利于生物膜的形成。生物膜的形成降低了细菌对消毒剂的易感性，促进细菌耐药性的形成。

目前，国内外尚未建立关于细菌对消毒剂的敏感状态和抗性的统一检测方法和标准。我国有不少关于医院感染多重耐药菌的消毒剂抗性报道。一项对医院分离的多重耐药菌进行消毒剂抗性检测的报道表明，铜绿假单胞菌对84 消毒液有抗性；肺炎克雷伯杆菌对苯扎溴铵有抗性；鲍曼不动杆菌对84 消毒液和苯扎溴铵有抗性[11]。叶慧芬等[12]报道，对医务人员和健康体检人员携带金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的qac A/B 和smr 基因进行检测，2 种细菌的基因检出率分别为3.6%～39.0%和6.3%～22.0%。消毒剂抗性检测结果显示，苯扎溴铵对携带qac A/B 基因的葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌MIC值均＞4 mg/L。可见，医护人员和健康体检人员的耐药菌携带情况不容乐观，提示应加强手卫生消毒措施。常用的消毒剂抗性调查提示，医院环境多重耐药菌对除乙醇外的其他消毒剂具有一定抗性。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌菌株对0.1%新洁尔灭、4%洗必泰、安尔碘Ⅱ型、2%戊二醛、3%双氧水和2 000 mg/L 含氯消毒剂等消毒剂存在抗性，而75%酒精未发现抗性[13]。环境分离出的菌株已经对临床常用的邻苯二甲醛、含氯消毒液和碘伏消毒液产生不同程度的抗性[14]。有研究显示，高浓度和高频率的消毒加剧了MRSA 的消毒剂抗性[15]。由此可见，医疗卫生机构应对耐药菌的情况进行监测，适时调整消毒方案，做好医院环境清洁消毒。

3 消毒隔离与防控

消毒是切断传染病传播，预防多重耐药菌院内感染和交叉传播的重要措施之一。加强环境卫生清洁与消毒和患者的隔离保护，对于降低多重耐药菌的感染有显著作用[16]。多重耐药菌的消毒方法与常规病原菌的消毒方法相似，多数消毒剂和消毒方法仍对多重耐药菌有效。

3.1 医院环境清洁消毒

医院是病患聚集之地，人员流动大、病原菌种类和浓度也较大，对医院环境进行规范清洁消毒，能降低多重耐药菌院内感染的风险。METHA 等[17]对医院门诊部诊疗环境进行调查发现，在这些环境中分离出了多重耐药葡萄球菌、不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯菌属和大肠埃希菌，提示多重耐药菌防控的严峻性；因此，需加强门诊诊疗区域的消毒管理，加强医护人员手卫生和工作台面的定期清洁消毒，以降低交叉感染的风险。医院环境严格消毒是防止感染扩散的重要手段[18]。报道表明，加强对医院病房及环境的终末消毒可有效降低其他住院患者因多重耐药菌引起感染的风险[19]。一项针对ICU 的消毒研究表明，便携式脉冲氙气紫外线作为人工清洁后的辅助消毒措施，有效降低ICU 内 MARS 和耐药不动杆菌的传播风险[20]。高强度紫外线消毒机器人可在短时间内对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌和耐金黄色葡萄球菌染菌载玻片达到良好的消毒效果[21]。另一项研究表明，多重耐药菌暴露于2 种不同紫外线源产生的紫外线25 次后均未产生紫外线抗性。因此，紫外线消毒不太可能产生耐紫外线的医院菌群[22]。

值得一提的是，多重耐药菌感染患者频繁接触的物体表面，如病床、床头桌、呼叫器、监护仪、输液泵等，是发生多重耐药菌院内传播和感染的重要途径；此外，还有部分关键区域往往容易被忽略和难以进行消毒，如床垫与枕头、键盘、隔帘等，而这些物品也是细菌的藏身之处[23]。陈乐乐等[24]通过分析多重耐药菌重复感染患者的防控过程，发现多重耐药菌感染患者隔离病房内环境物体表面存在一定程度的细菌污染，最严重的是呼吸机表面，其次为洗手池和地面。在干净的医院环境中，鲍曼不动杆菌等特定微生物能在环境中生存数月。常规环境清洁措施已被证明可减少来自物体表面、水槽和下水道的交叉污染。医院常用的环境消毒剂如含氯消毒剂、二氧化氯，能起到有效的消毒作用。有研究显示，二氧化氯对病房环境多重耐药菌的消毒效果比常规含氯消毒剂好[25]。近年来，消毒湿巾因具有快速清除病原菌、有效去除异味和污渍、使用方便等优势，在临床工作中得到广泛使用。苗勤等[26]对比研究了含氯消毒液和卫生消毒湿巾2 种方法对消毒床单位物体表面和设备表面消毒的效果，表明卫生消毒湿巾与传统含氯消毒液擦拭均有较好的消毒效果，但使用卫生消毒湿巾更简单方便，大大减少工作量，有效避免二次污染情况的发生。

3.2 强化消毒隔离措施

强化消毒隔离措施是指在常规护理过程中对隔离进行进一步明确，实行针对性的消毒隔离措施。这种科学系统的防范对策，可使患者的临床治疗效果得到显著性提升。同时，对医疗废物、生活垃圾等进行规范处置，最大限度降低病原菌的载量，能降低继发感染的发生率。对患者探视、陪护家属采取针对性的消毒隔离措施，可显著降低交叉感染的发生。王传鹏等[23]报道了采取多重耐药集束化干预措施后，ICU 多重耐药菌的检出率下降了41.66%，ICU 的多重耐药菌医院感染例次率由13.70%下降至5.84%。朱林营[27]分析强化手术室消毒隔离对手术患者医院感染的防控作用，通过对医院耳鼻喉科手术室进行强化消毒管理，具体为制定更科学规范、细致的管理制度和准则，提高医护人员卫生消毒的意识，做好手部、器械、手术室内等卫生消毒，确保整个手术过程中无菌操作，并严格按照规定处理废弃物。结果表明，经强化消毒隔离后，有效降低了感染的发生。由此可见，强化消毒隔离措施对医院感染的防控具有积极作用。

3.3 手卫生

多重耐药菌通过医护人员及陪护人员的接触进行传播已引起关注，手卫生是防止感染在患者之间直接传播和从环境传播给患者的有效措施[28]。医护人员工作任务重，压力大，在长期医护工作过程中，容易降低对手卫生的重视程度，从而减少手卫生行为。为提高医护人员的手卫生依从性，各医院尝试了多种管理模式。其中一家医院通过实行手卫生管理系统，医院ICU 医护人员的洗手正确率由73.3%提高至95.8%，多重耐药菌感染率由30.11%降至9.23%[29]。才让草等[30]探讨了医院对ICU 医护人员的手卫生进行细节化管理模式的作用效果，得出该管理模式可提高医护人员手卫生的依从性和洗手的正确率，降低ICU 多重耐药菌的检出率。

手卫生的依从性受个人认知和意愿、环境条件和工作强度等复杂因素影响，手卫生质量与感染防控关系密切。医院各科室应完善和加强监督监管，加大手卫生设施投入，置备便利的洗手及干手设备，推广使用损伤小、效果好的速干手消毒剂，为医护人员手卫生提供便利，提高手卫生积极性，从而改善手卫生行为。

综上所述，在多重耐药菌感染的防控中，严格执行手卫生和无菌操作，加强消毒隔离和耐药菌的监测，有利于控制多重耐药菌的发生。多重耐药菌的防控需综合多项措施，在抗菌药物使用和管理、环境清洁消毒、消毒方法的规范使用、诊疗物品的消毒灭菌、诊疗操作的规范性等方面进一步加强监督监管；需要多学科、多部门共同协作，发现并解决实践中出现的问题，及时评价改进效果；加强患者、陪护人员以及全社会的健康教育，共同参与多重耐药菌的防控行动。