抑制蛋白在常见有遗传倾向疾病中的研究进展

何星伯 赵 萍 郭 滨 蒋文君 吴建峰

1.山东中医药大学眼科与视光医学院，山东济南 250014；2.山东省中西医结合眼病防治重点实验室，山东济南 250002

抑制蛋白是一类广泛存在于多种生物系统中的细胞蛋白，在哺乳动物中具有4 种亚型：在感光细胞中表达的亚型抑制蛋白-1、抑制蛋白-3，和非视觉亚型β-抑制蛋白1、β-抑制蛋白2[1]。抑制蛋白亚型抑制蛋白-1、抑制蛋白-3 只存在于视锥和视杆细胞中。抑制蛋白亚型β-抑制蛋白1、β-抑制蛋白2 广泛分布于全身。目前的研究发现，抑制蛋白可与G 蛋白偶联受体相互作用，控制G 蛋白偶联受体的脱敏、内化和细胞内运输[2]。抑制蛋白作为信号支架，控制细胞生长、迁移和存活通路的中心调节者，调节重要的生理和病理功能。也有研究证明，抑制蛋白拥有作为治疗靶点的潜力[3]。本文综述抑制蛋白在心血管疾病、眼科疾病、代谢性疾病、精神疾病和神经性疾病等常见具有遗传倾向疾病中的作用和影响。

1 抑制蛋白与心血管疾病

心血管疾病是一系列涉及循环系统的疾病，可以细分为急性和慢性，一般有着相似的病因、病发过程。抑制蛋白的两种亚型β-抑制蛋白1 和β-抑制蛋白2在心血管疾病中发挥重要且相反作用[4]。抑制蛋白亚型β-抑制蛋白1 对主动脉平滑肌细胞中的β2-肾上腺素能受体的抑制作用可影响主动脉平滑肌血管舒张，该亚型在动脉松弛中有着关键作用[5]。有研究表明，亚型β-抑制蛋白1 的增多可加重肾上腺皮质球状带细胞过量醛固酮的合成与分泌，从而增加心血管疾病患病风险[6]。研究提示抑制蛋白亚型β-抑制蛋白1 在心血管系统中具有负性调节作用[6]。然而，有研究阐述亚型β-抑制蛋白1 对心血管功能有保护作用，该亚型在心血管系统的作用仍存在争议，需要进一步研究[7]。此外，亚型β-抑制蛋白2 的激活可以抑制急性心肌梗死大鼠远端的心肌重构，这有助于心肌梗死治疗新措施的研究[8]。亚型β-抑制蛋白2 还可以通过激活小鼠心脏成纤维细胞和内皮细胞膜中的血管紧张素Ⅱ1 型受体，刺激心肌细胞增殖，增强心肌收缩，该亚型作为一种重要的信号传导支架为心脏功能的研究提供了新的目标[9]。有研究发现，药物卡维地洛通过激活抑制蛋白调节Dicer 酶促进心脏细胞质中miRNAs 的成熟[7]。血管紧张素1 型受体抑制蛋白偏向配体TRV027 通过调控激活血管紧张素Ⅱ1 型受体/抑制蛋白/L 型钙离子通路对未成熟心肌细胞产生长效正性肌力作用，证明抑制蛋白可以作为治疗心血管疾病的新靶点[10]。

综上所述，抑制蛋白在常见心血管疾病的发生及发展中发挥重要的作用，且以抑制蛋白为作用靶点的药物可用来治疗心血管疾病，为临床药物研究治疗心血管疾病提供了新的治疗思路。

2 抑制蛋白与眼科疾病

在眼组织中，抑制蛋白存在于视网膜视锥和视杆两种感光细胞内。Pappalardo 等[11]研究发现，在3 代澳大利亚家庭挑选出的常染色体显性视网膜色素变性个体中发现他们携带相同的抑制蛋白1 基因错义突变。之后发现来自埃及的4 例先天性静止性夜盲症患者皆因抑制蛋白-1 的剪接位点突变所致，进一步证明了抑制蛋白亚型抑制蛋白-1 的突变在遗传性视网膜疾病中起到关键作用[12]。另有研究在匈牙利家族中发现，先天性高度近视女性的染色体Xq13 上的抑制蛋白-3 基因（301770）发生突变，这种突变仅发生在女性，男性未发现[13]。Van Mazijk 等[14]进一步证明抑制蛋白-3 基因突变引起的先天性高度近视仅发生在女性身上。研究发现抑制蛋白在遗传性眼科疾病中的重要作用，也为以后研究先天性高度近视与性别之间存在的分子联系提供新的思路[11-14]。

抑制蛋白是保持感光细胞与视网膜色素上皮之间视觉循环的重要分子[15]。抑制蛋白亚型抑制蛋白-1的过表达可上调视网膜色素上皮细胞中碱性成纤维细胞生长因子促进感光细胞的存活，并且下调转化生长因子-β 抑制视网膜色素上皮的间质转化来维持视网膜稳态[16]。视网膜色素上皮中亚型抑制蛋白-1 的调节可能成为治疗视网膜疾病的新思路。另有研究发现，在抑制蛋白亚型抑制蛋白-1 敲除小鼠的中亚型抑制蛋白-3 对视网膜感光细胞具有保护作用，使其免受光诱导的损伤[17]。抑制蛋白亚型抑制蛋白-1 和抑制蛋白-3 在视网膜功能中发挥互补作用。亚型抑制蛋白-1 在阻断小鼠视杆细胞的光传导和光适应的功能对昼夜节律调节发挥重要作用。不同的是，亚型抑制蛋白-3 的昼夜节律调节表达主要在视锥细胞中[18]。亚型抑制蛋白-1 和抑制蛋白-3 的表达在视网膜疾病相关的基因昼夜节律和光依赖调节中可起到关键作用。药物美地萘洛尔滴眼剂对患有视网膜色素变性的小鼠进行治疗后，抑制蛋白和视紫红质染色显著增加，亚硝基应激标志物减少，保护视网膜感光细胞功能改善视网膜色素变性症状，证明抑制蛋白可以作为治疗视网膜相关疾病的新靶点[19]。总之，抑制蛋白可以调节视网膜中的视觉信号传导，其突变或异常表达均可能导致视网膜细胞损伤和视觉障碍，为预防和治疗视网膜相关疾病提供了新的策略。

3 抑制蛋白与精神疾病

精神分裂症是一种破坏性的疾病，与不同大脑区域和神经递质系统的改变有关，在精神分裂症患者中基底节内多巴胺水平升高[20]。有研究发现，抑制蛋白可通过与G 蛋白偶联受体相结合阻断G 蛋白的偶联引起多巴胺受体的脱敏和内化，使多巴胺水平降低[21]。抑制蛋白在多巴胺受体信号传导起主导作用，通过介导蛋白激酶B 调节精神分裂症对多巴胺的依赖性行为以改善精神分裂症[22]。抑制蛋白通过与G 蛋白偶联受体相互作用调控多巴胺受体以参与改善精神分裂症，并为通路特异性抗精神类的靶向药物提供了新的治疗方向。

4 抑制蛋白与神经系统疾病

帕金森病是常见的神经退行性疾病。研究表明，小胶质细胞通过吞噬作用参与自噬过程，调控帕金森病炎症的功能和调节[23]。小胶质细胞中亚型β-抑制蛋白1 的敲除会改善帕金森病的病理特征，而亚型β-抑制蛋白2 的敲除会加重帕金森病的病理特征，揭示了抑制蛋白的两种亚型在帕金森病发病机制中发挥重要但相反的作用，也为小胶质细胞在帕金森病的研究发展中提供新的方向[24]。

另外有研究发现，偏向的DA2 受体激动剂UNC9995可通过激活亚型β-抑制蛋白2 减少胶质细胞分泌炎症因子，防止多巴胺神经元变性，对神经元具有保护作用，可为以抑制蛋白为靶点治疗神经系统疾病提供新的治疗思路[25]。

5 抑制蛋白与代谢性疾病

抑制蛋白可导致全身葡萄糖和能量稳态发生显著变化，从而影响糖尿病主要是2 型糖尿病的产生[26]。抑制蛋白亚型β-抑制蛋白1 可以抑制脂肪细胞的肌源性重编程，下调血浆肌生长抑制素水平，保护多个外周组织的胰岛素信号传导免受损伤，在维持血糖和胰岛素信号传导中发挥重要作用[27]。另有研究表明，抑制蛋白亚型β-抑制蛋白1 和β-抑制蛋白2 在β细胞的过表达，引起胰岛素受体底物下游胰岛素信号通路增加，促进胰岛素释放，提高细胞胰岛素敏感性和糖耐量，为开发治疗2 型糖尿病的药物提供新的思路[28]。药物叔丁基对苯二酚可以激活原代肝细胞中的抑制蛋白亚型β-抑制蛋白2 的表达，提高细胞存活率，减轻肝脏脂肪变性降低血糖水平和血清胰岛素含量，改善2 型糖尿病症状[29]。综上所述，抑制蛋白的调控在代谢性疾病中发挥重要作用。进一步分析以抑制蛋白为靶点的药物研究，从而指导新的治疗方案以治疗代谢性疾病。

6 抑制蛋白与其他遗传倾向疾病

抑制蛋白是炎症反应的关键调节因子，可在多种炎症相关疾病中发挥抗炎作用[30]。抑制蛋白亚型β-抑制蛋白2 可抑制核因子-κB 信号通路和NLRP3 炎症小体的激活，改善巨噬细胞的炎症反应和类风湿关节炎小鼠的症状[31]。且在缺乏抑制蛋白的胶原抗体诱导的关节炎小鼠模型中，抑制蛋白的缺失加剧了小鼠关节炎的症状[32]。这表明抑制蛋白具有一定程度上可以保护人们免受风湿性关节炎的潜在作用。另有研究发现，抑制蛋白可影响淋巴细胞向肺部的聚集以影响哮喘炎症的发生和发展，也可以通过调节支气管松弛以改善哮喘症状[33]。抑制蛋白还可通过激活CC 趋化因子受体4 型介导的CD4+T 辅助2 型细胞活性调节改善哮喘炎症[34]。有研究表明，CC 趋化因子受体5 拮抗肽可显著增加支气管上皮细胞中的抑制蛋白表达，改善哮喘支气管炎症状[35]。证明抑制蛋白可通过调控CC 趋化因子受体4 型介导的信号通路等渠道改善哮喘症状，是预防和治疗哮喘的新靶点。综上所述，抑制蛋白通过调控炎症信号通路改善相关的炎症疾病，也为免疫炎症疾病提供新的潜在治疗靶点，为临床药物研究提供新的思路。

7 小结与展望

目前研究已知抑制蛋白的功能不仅与G 蛋白偶联受体相互作用，还可以作为结合关键通路中间体的支架，影响细胞中通路活性的紧张水平，并在多种信号通路中发挥作用。抑制蛋白可以增强心血管收缩改善心脏功能，影响视网膜稳态的平衡及遗传性视网膜疾病的发生及发展，改善遗传性精神疾病的症状，维持全身葡萄糖和能量稳态，抑制蛋白是探索上述疾病发病机制和治疗措施的潜在新靶标。目前，抑制蛋白在不同的受体中调节基因的转录和其参与疾病发生的具体机制还有待深入研究，在偏向抑制蛋白靶向的药物研制等方面还有待进一步探索。抑制蛋白可能是未来临床疾病和基础研究的新方向。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。