脂质链长度与特应性皮炎相关性研究进展

夏 欣综述 姚志荣审校

1.上海交通大学医学院附属新华医院皮肤病中心；2.上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科；3.上海交通大学医学院皮肤病研究所（上海 200092）

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，以瘙痒、干燥和广泛的临床表现为特征[1]。在西方和亚洲儿童人群中患病率高达20%，被认为是最常见的炎症性皮肤病。越来越多证据表明，皮肤屏障功能障碍是导致AD 的重要原因。皮肤屏障位于皮肤的最上层，即角质层（SC）。其功能是避免过度的经表皮水分丢失（transepidermal water loss，TEWL），以及防止化合物通过表皮渗透到身体中。表皮屏障功能障碍导致刺激物、过敏原和微生物更容易侵入皮肤，引发包括促炎细胞因子释放在内的免疫反应[2]。AD皮肤屏障功能障碍与角质层脂质异常相关，尤其是神经酰胺和游离脂肪酸链长度缩短[3]。然而引起这些脂质成分变化的根本原因尚未清楚。

1 正常皮肤的角质层结构

角质层是由蛋白质和脂质构成的复合体，其结构通常被称为“砖和砂浆”结构[4]。富含蛋白质的角质细胞嵌入细胞间基质中，类似砖块，塑造了角质层的机械强度。砂浆成分即其中的非极性脂质，主要由神经酰胺（CER）、胆固醇（CHOL）和游离脂肪酸（FFA）组成，摩尔比例大致相等[5]。角质层并不均一，细胞外间隙中的高度疏水性脂质形成板层膜包绕在角质细胞周围。这些结构阻止体内水分过度流失和外源性化合物的进入，维持着皮肤屏障的稳态[3]。

CER 是角质层脂质的重要成分，其结构中含有长链脂肪酸。长链脂肪酸通过酰胺键连接着链长度主要为18个碳原子的鞘状碱基。脂肪酸和鞘脂的类型与饱和程度的变化导致皮肤屏障中CER亚类呈现出多样性[6]，而脂肪酸碳链的组成和长度的变化极易引起其熔点变化，从而改变膜通透性[7]。

2 AD患者角质层中脂质链长的变化

2.1 神经酰胺的组成和链长分布改变

在AD 患者中已发现脂质链长度的减少与皮肤屏障功能受损密切相关。有大量研究表明，在AD患者的皮肤中观察到CER和FFA链长的减少以及CER亚类组成的变化。Emmert等[8]研究发现，AD中CER的减少主要是长链CER 减少，并伴随短链CER 增加。这些CER的变化与TEWL增加相关。另一方面，Janssens等[9]证明AD患者CER链平均长度显著减少，特别是CER亚类中极短的C34 CER增加。进一步实验也观察到这一现象，而且病变AD 角质层中长链酰基CER的相对数量减少近50%[10]。

2.2 游离脂肪酸链长分布变化

最近的一些研究发现，FFA 含量的改变也会破坏屏障功能。多项研究表明，虽然AD 患者超长链FFA 含量显著降低，但AD 患者中较短的FFA，尤其是棕榈酸（C 16：0）、硬脂酸（C 18：0）和不饱和FFA 增加[11]。AD 患者病变皮肤中不仅观察到FFA链长较短，且不饱和FFA 水平增加，从而降低了脂质组织的堆积密度，增加了皮肤屏障的通透性[12]。Berdyshev等[13]发现，AD角质层中分子种类向短链分子的转变不仅发生在CER中，而且发生在鞘磷脂中，特别是在溶血磷脂酰胆碱中。这表明短链FFA和FFA不饱和水平的增加都可能导致皮肤屏障功能受损。并且FFA链长分布的这些变化在病变部位角质层中更为明显。FFA 链长分布的这些变化导致非病变和病变AD皮肤的平均FFA链长度显著降低[10]。

2.3 AD患者脂质组织构象改变

AD 患者角质层脂质组成的变化会影响脂质构象。近期较多研究表明，较短的FFA 链长度会导致脂质构象紊乱以及膜渗透性增加。与健康皮肤相比，AD皮肤的横向堆积密度也降低，这可能是由AD中较短的FFA而不是较短的CER引起的。Smeden等[10]发现AD患者角质层中的脂质有序性降低。Uche等[14]研究了CER、FFA 链长缩短等条件下AD 患者角质层的变化，发现屏障功能的显著降低归因于CER和FFA 碳链长度的变化，进而导致了脂质堆积密度的降低。此外，一些研究认为，短链FFA比例增加可能引起整体构象紊乱，进而导致屏障受损。构象紊乱的增加以及堆积密度的降低导致了TEWL 值随着FFA C16含量的增加而增加[15-16]。由于FFA和CER作用于脂质构架的不同方面，两者在角质层病理发展过程中的作用并无主从之分，可能具有某种协同效应。

2.4 酶表达改变对脂质的影响

AD 皮肤中几种与脂质代谢相关酶的表达可能会受到影响。AD 患者皮肤中pH 值升高，这一变化可能会改变脂质合成酶如β-葡萄糖脑苷酶（β-glucocerebrosidase，GBA）和酸性鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，aSMase）的活性，从而导致AD中CER 含量降低和CER 亚类水平失衡[17]。而CER合成酶（ceramide synthase，CerS）参与合成CER的关键步骤，其减少导致了各类酰基CER 的缺失[18]。伸长酶（如ELOVL 1，ELOVL 4 和ELOVL 6）拉长了链长分别在C 20-C 26，C 26-C 32 和C 14-C 18 之间的FFA[18]。并且在AD 患者的角质层中观察到链长为16 和18 个碳原子的不饱和脂肪酸水平升高，这可能是由硬脂酰辅酶A 去饱和酶（stearoyl CoA desaturase，SCD）活性增加引起[10]。这些发现表明，AD患者角质层中CER和FFA的平均链长度减少可能是由于这些酶的表达或活性降低引起的。

3 AD患者皮肤屏障变化及其与过敏性疾病的联系

在同时罹患AD 与其他过敏性疾病的患者中，AD的发生通常先于其他过敏性疾病。AD与其他过敏性疾病之间的潜在联系被称为“特应性进程”。AD中皮肤屏障功能缺陷导致后续过敏风险增加的一种解释是过敏原可能通过皮肤屏障缺陷而致敏[19]。一些关键的队列研究认为，AD患者中IgE对环境过敏原的致敏是后续进展为哮喘的重要因素，而AD 婴儿早期食物致敏的存在增加了后期哮喘的风险[20]。

皮肤屏障功能缺陷也与全身反应有关，例如总IgE 增加和气道高反应性。在AD患儿中，即使未发生哮喘，其气道炎症似乎也处于较高水平。皮肤致敏先于气道对同一变应原致敏，是儿童哮喘和变应性鼻炎发展的最强预测因素之一[21]。这些发现表明，改善屏障功能的干预措施，能最大限度地减少过敏原的进入，可能是控制特应性进程发作的重要措施。

AD 患者皮肤屏障缺陷的一个重要结果诱发促炎细胞因子级联反应。为了应对AD 的持续屏障缺陷，在恢复AD 表皮正常功能的过程中产生了许多细胞因子和生长因子[22]。细胞因子能够以多种方式干扰脂质合成，例如改变参与CER 合成的酶。有研究表明，2型细胞因子通过改变参与脂肪酸链延长和鞘脂代谢的许多酶的表达来改变皮肤中的脂质代谢并减少其碳链长度[13]。Danso等[23]研究发现TNF-α和Th2细胞因子（IL-4、IL-13和IL-31）降低了非长链FFA 和酰基CER 的水平，从而影响脂质组织。此外，Tawada等[24]使用培养的人角质形成细胞和表皮片检验了IFN-γ对角质层脂质谱的影响，他们发现IFN-γ降低了长链脂肪酸的CER水平。这可能是通过ELOVL1和CerS3的下调而发生的。还有实验发现在屋尘螨过敏原诱导的AD模型小鼠的皮肤中，长链CER及其相关酶（ELOVL1、ELOVL4和CerS3）一致减少[25]。

另一方面，丝聚蛋白（filaggrin，FLG）是角化包膜中蛋白质的重要成员，因此FLG突变可能通过改变角化包膜通透性来影响皮肤屏障功能。然而，目前的研究发现FLG 突变与SC 脂质组成无关[10]，而天然保湿因子（natural moisturizing factor，NMF）水平降低与SC脂质和AD皮肤屏障功能受损的相关性要高得多[9]。SC脂质在DNA水平上与FLG不相关，但在代谢物水平上显示出一定的相关性，这一事实可能表明NMF 水平和脂质代谢受到多种因素的共同影响。

4 脂质替代疗法的意义

由于 AD 和随后的特应性进程大多出现在婴儿早期，因此应尽早尝试一级和二级预防很有必要。外用糖皮质激素是AD 的一线治疗药物，可以减轻AD的急、慢性炎症以及相关瘙痒。外用钙调磷酸酶抑制剂也广泛用于治疗 AD。然而，这两种药物都会对正常皮肤的皮肤屏障稳态产生不良反应。

角质层的屏障功能高度依赖于脂质组成。对主要脂质成分的任何干扰都可能导致屏障功能的破坏，而枯竭脂质成分的取代可能对修复被破坏的角质层具有重要意义。近年来，AD治疗领域聚焦于抗炎，特别是新型生物制剂的研发与应用。尽管抗炎治疗获得了很好的效果，但同时也在一定程度上忽视了加强屏障功能作为AD主要或辅助疗法的努力。一些强效抗炎药物并不适用于大多数儿童，也不适用于疾病相对有限的患者[22]。多项临床研究表明，以CER为主的润肤剂是AD治疗安全且有效的辅助药物。Ishida等[26]的研究也证明了用合成假CER局部治疗四周后，AD患者皮肤症状显著减轻，伴随着经表皮失水的显著减少。随着对AD 病理生理过程的认识，含有CER、假CER 或天然保湿因子的新型润肤剂投入生产，旨在纠正角质层中CER和天然保湿因子的减少。

另有一些研究试图通过增强CER的合成来修复屏障功能。例如，将桉树油提取物添加到培养的角质形成细胞中能够增加CER 合成；烟酰胺、熊果酸的局部应用可以增加皮肤中CER、鞘磷脂、FFA等的生物合成[27]。最近还有研究表明，皮肤微生物组的代谢物，特别是共生细菌代谢物N-棕榈酰丝氨酸醇（N-palmitoyl serinol，NPS），通过内源性大麻素受体CB1依赖性机制刺激特定CER种类的产生以及总量的增加，从而增强表皮屏障功能[28]。另有实验也进一步证明了NPS的局部应用会改善小鼠皮肤的表皮渗透性屏障[29]。

因此，角质层脂质补充治疗对于AD 患者的皮肤屏障修复至关重要。规律使用润肤剂来缓解皮肤干燥和减少经皮水分流失是AD 治疗的基础。对于新生儿，AD发生风险高的患者可以通过使用治疗性润肤剂进行主动治疗（一级预防）来延缓AD发生[30]。

5 结语

角质层脂质是皮肤屏障功能不可或缺的一部分。在AD中，脂质组成的变化对这些脂质的组织产生负面影响，脂质链长度减少、脂质组织密度降低都和皮肤屏障功能降低相关。与非病变性皮肤相比，病变性角质层的所有变化都更明显。

预防和恢复皮肤屏障功能障碍是AD 治疗的基石。脂质组成的这些变化可以通过应用有特定脂质的润肤剂来进行部分补偿，而CER是目前认为的关键脂质之一。因此，通过直接替换缺失的脂质或增强其在角质层中的合成来补充这些脂质可用于治疗患病的皮肤。随着研究技术和脂质分析方法的发展，对于皮肤屏障的修复，未来的研究可能会探索一种可能的治疗方法来补偿减少的长链脂质，这将有助于开发AD 中的功能性表皮脂质相关的有效创新疗法。因此，进一步阐明AD中脂质异常的机制可为开发新的AD治疗方法提供重要意义。