中西医治疗类风湿关节炎并发骨质疏松症的研究

董佩 袁普卫,* 康武林 高亚丽 白元帅 王振凯 刘扬 姚彬

1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712000

2.陕西中医药大学附属医院,陕西 咸阳 712000

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性自身免疫性疾病。其特征是受累关节进行性对称性炎症,导致软骨破坏、骨侵蚀[1],属于中医“痹症”的范畴。骨质疏松症(osteoporosis,OP)是RA的主要合并症之一[2],OP是骨骼系统中一种以骨转换增加和骨量减少,导致骨脆性增加、骨折风险增加为特征的疾病[3],属于中医“骨痿”的范畴。据报道,中国RA并发OP的患病率为37.67%,其中,男性为29.29%,明显低于女性的41.89%,此外,绝经前妇女的患病率为15.19%,远低于绝经后妇女的54.29%[4]。RA与骨质疏松性骨折的风险增加有关[5],骨折会进一步导致患者生活质量下降和致残率、病死率增加。因此,RA并发OP的治疗研究具有重要临床意义。本文就RA并发OP的发病机制和治疗进展作一综述。

1 RA并发骨质疏松症的发病机制

RA是骨免疫疾病的原型,其中骨量减少是最具特征性的表现之一。RA中骨质流失的发病机制主要涉及炎症状态、细胞因子释放和自身抗体的产生[6]。

关节炎症会增加骨吸收,使患者容易发生骨质流失。RA中的炎症会增加多种免疫细胞如白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)细胞因子的分泌,这些细胞因子直接或间接激活破骨细胞前体细胞并进一步诱导骨质流失[7]。TNF-α是炎性疾病发病机制的核心。TNF-α通过激活下游MAPKs影响骨细胞RANKL的表达,诱导骨细胞的破骨能力[8]。TNF-α能招募TNF受体相关因子(TRAFs)以顺序激活转录因子NF-κB p50和p52,活化T细胞核因子(NFATc1)以诱导OC分化与成熟[9]。TNF还能抑制成骨细胞与前体细胞的分化,使成骨细胞发生程序性坏死[10]。IL-1β是重要的促炎细胞因子之一。IL-1β的产生能够直接激活破骨细胞,从而诱导骨侵蚀[11]。在RA病变滑膜中,IL-1β通过复杂的转录上调MMPs表达,进而加重滑膜炎症,增加关节破坏[12]。IL-6间接影响破骨细胞产生,通过诱导成骨细胞中的RANKL和JAK2活性来促进破骨细胞形成[13]。IL-8是破骨细胞分化和骨吸收的潜在刺激剂,IL-8上调成骨细胞中的RANKL表达,并通过与细胞上的CXCR1结合直接诱导破骨形成[14]。此外,IL-10、IL-17等细胞因子均可诱导破骨细胞形成和骨质流失[15]。

骨保护素(OPG)/核因子-κB受体活化因子(RANK)/RANKL信号通路是影响破骨细胞激活、分化、成熟及调节其功能最重要的途径[16]。Xu等[17]研究OPG/RANKL/RANK信号通路在RA继发骨质流失中的可能作用,发现RA组患者的血清RANKL水平显著升高,血清OPG水平降低,导致这些患者骨质流失。Mohamed等[18]研究发现,患有RA的绝经后妇女,携带RANKL-290 T等位基因或拥有RANK 575CC基因型,更易患OP。另有研究发现[19],TNF-α可诱导RA滑膜细胞中的DKK1表达,DKK1通过上调MKK3-p38通路和抑制RA中的Wnt/β-catenin信号通路参与加速骨吸收和抑制骨形成。Wnt5a通过肿瘤细胞激活JNK和Src参与调节MMPs的产生[20]。因此,滑膜细胞产生的Wnt5a可能通过促进RA中MMPs的产生参与软骨破坏。

抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)是RA早期骨破坏的主要危险因素,ACPA与破骨细胞前体细胞结合,并直接促进它们分化为破骨细胞[21]。ACPA可介导骨质流失,因为它们能够与破骨细胞表面的瓜氨酸蛋白结合,诱导破骨细胞分化,刺激骨重塑[22]。研究发现,与RA未合并OP的患者相比,RA合并OP患者的ACPA滴度更高,由Th17/Tregs失衡或B细胞不足引起的免疫紊乱也可能导致RA患者的OP[23]。

2 RA并发骨质疏松症的治疗

2.1 中医药疗法

2.1.1经方:独活寄生汤出自《备急千金要方》,是用于治疗“痹症”的经典古方。吴素琴[24]用独活寄生汤加味治疗RA并发OP患者56例,发现独活寄生汤能明显降低患者CRP、RF、抗CCP抗体水平,提高腰椎BMD,此外,患者关节疼痛、肿胀及晨僵等症状明显缓解。桂枝附子汤出自《伤寒论·太阳病脉证并治篇》,是中医临床常用于RA早期病变或急性发作期的经方。研究发现,桂枝附子汤加味能够有效降低RA并发OP患者的炎症因子水平,提高BMD,改善关节功能[25]。田昱平等[26]采用桂枝附子汤加味治疗RA并发OP患者,12周后,患者ESR、RF水平明显降低,腰椎、股骨颈BMD升高,临床疗效显著。

2.1.2中药自拟方:研究发现,补肾通络方可有效调节RA并发OP患者的骨代谢状况,提高血钙浓度,可起到预防机体骨丢失的作用[27]。其机制可能与补肾通络方改善成骨细胞功能的作用密切相关。杨昌文等[28]采用二仙汤治疗114例RA并发OP患者,结果表明,二仙汤通过抑制RA并发OP患者机体IL6、IL7等炎性因子表达,减少骨量丢失,延缓OP的发生。舒建龙[29]研究发现,寒痹康汤能提高人体血清中OPG水平,降低 RANKL水平和RANKL/OPG比值,促进破骨细胞的凋亡,达到延缓骨破坏,促进骨修复的目的。王芳等[30]认为RA病情缠绵,长期不愈致使患者正气亏虚甚至命门火衰以及不同程度的肾阴、肾阳或肾阴阳俱虚,指出正气亏虚既是外邪入侵的主要原因,也是RA并发OP的关键因素,并依据“命门”学说创立“培补肾阳汤”。王芳[31]采用培补肾阳汤治疗RA合并OP患者62例,发现培补肾阳汤能降低ESR、CRP、BALP水平,提高25-OH-D、骨钙素等指标,并且提高BMD,明显缓解RA继发OP患者临床症状。

2.1.3中成药:武晔等[32]采用坚骨胶囊治疗100例RA合并OP患者,发现患者ESR、CRP等炎性指标及BGP、PTH、PICP等临床骨代谢指标均明显改善,提示坚骨胶囊通过改善骨重建和骨代谢水平,提高BMD。研究发现,强骨胶囊能降低RA并发OP患者CRP和ESR水平,增加RA患者的BMD,从而改善OP[33]。罗晓光等[34]采用仙灵骨葆胶囊治疗RA合并OP患者48例,发现仙灵骨葆胶囊能提高血清OPG水平,降低RANKL水平,减轻疼痛程度,并改善膝关节功能,从而达到治疗的目的。

综上所述,中医药在治疗上多采用补益肝肾、活血通络等方法,通过改善骨代谢水平或炎性因子水平或相关通路或缓解临床症状来发挥治疗效果。

2.2 西医学疗法

2.2.1抗风湿治疗:常规DMARDs是指干扰RA的症状体征、改善躯体功能并抑制关节结构损伤进展的药物。早期抗风湿治疗是预防骨破坏的有效手段,其中最常用的有甲氨蝶呤(MTX)、氢氯喹和磺胺嘧啶。Kwon等[35]在一项纳入153例RA合并OP患者的临床试验中发现,来氟米特能显著增加患者腰椎BMD。目前,关于MTX对BMD的调节存在争议,有研究发现MTX并不能防止RA患者腰椎和髋部BMD的降低[36]。其他常规DMARDs与BMD水平、OP和骨折风险之间关系的数据相对较少,因此,还需要大样本的研究来证实。生物和靶向合成的DMARDs如TNF抑制剂可以有效地抑制关节炎症以及软骨和骨损伤,改善RA患者的骨稳态。采用英夫利昔单抗治疗RA患者后,腰椎和髋部BMD的改善,骨吸收标志物减少,骨形成标志物增加[37]。其他TNF抑制剂如依那西普和阿达木单抗对BMD水平也具有有利影响[38-39],但需要一定程度的谨慎,因为多数研究的随访期很短。托珠单抗是IL-6抑制剂,研究发现,托珠单抗使I型胶原羧基末端交联端肽(CTX-1)下降,以及骨钙素(OC)和N末端前肽增加,具有骨保护的作用[40]。Chen等[41]研究也证实,托珠单抗使ACPA阳性RA患者CTX水平降低,股骨BMD增加。阿巴西普具有骨保护和对破骨形成有一定的抑制作用。一项研究比较了阿巴西普与其他生物制剂对BMD的影响,发现阿巴西普组RA患者股骨颈和腰椎的BMD显著升高[42]。此外,还有DMARDs中非常有前途的JAK抑制剂。虽然为尚未发表关于BMD和JAK抑制剂的研究,但巴瑞替尼作为一种特异性JAK1/2抑制剂,已被证明通过降低成骨细胞上RANKL的表达来抑制破骨细胞的发育[43],未来将揭示这些药物是否会成为有效的骨保护剂。

2.2.2抗骨质疏松症治疗:双膦酸盐是一类抑制破骨细胞介导的骨吸收的药物,是OP的一线治疗选择。具有增加BMD和使骨转换正常化的作用[44]。Xie等[45]研究了唑来膦酸联合MTX治疗RA患者骨破坏的有效性,发现唑来膦酸联合MTX改善了腰椎和髋部BMD,并降低了FRAX评分,表明唑来膦酸与MTX具有协同作用,可抑制RA疾病活动,降低骨折风险,并提高RA合并OP患者的生活质量。Lems等[46]研究显示阿仑膦酸钠能使长期接受低剂量泼尼松治疗的RA患者腰椎和臀部骨BMD升高。由此可见,双膦酸盐可降低骨折的风险并且预防和治疗骨丢失,对RA合并OP患者安全有效。特立帕肽是一种甲状旁腺素类似物。它通过减少成骨细胞凋亡、促进成骨细胞分化来增加骨形成。一项纳入了约900例RA患者的前瞻性研究观察到,用特立帕肽治疗的RA患者椎体和非椎体骨折显著减少,认为特立帕肽是一种骨形成药物,对RA并发OP和骨折具有防治作用[47]。此外,Saag等[48]研究发现,特立帕肽组腰椎的平均BMD增加幅度大于阿仑膦酸钠组,特立帕肽组椎体骨折发生率低于阿仑膦酸钠组。地诺单抗是破骨细胞分化和增殖的激活剂。研究发现,与利塞膦酸钠相比,地诺单抗在1年后对增加脊柱和髋关节BMD有更好的效果,在GIOP患者中2年后仍然有效[49]。Takeuchi等[50]研究表明,地诺单抗可显著抑制RA患者关节破坏的进展,增加腰椎BMD,认为地诺单抗直接作用于骨代谢。罗莫单抗是一种人源化单克隆抗体,具有刺激骨形成和减少骨吸收的双重作用,研究发现,在增加腰椎骨密度方面,罗莫单抗治疗比地诺单抗治疗更有效,而罗莫单抗治疗对早期抑制疾病活动度和并发严重OP的RA患者的疾病活动度没有影响[51]。研究发现,在接受维生素D补充剂量高于一般OP患者推荐剂量(600～800 IU/d)的患者中观察到BMD增加较高,这可能是由于RA患者比一般人群具有更高的患病率和更严重的维生素D缺乏程度。此外,钙和维生素D补充剂与双膦酸盐联合使用更能增强RA合并OP患者的BMD[52]。目前,对RA合并OP的防治应该在控制炎症反应的基础上积极管理OP的相关危险因素发生,在使用抗风湿药物治疗的同时也要联合抗骨质疏松药物,才能取得更好的效果。

3 中西结合疗法

中药联合抗风湿药是目前治疗RA合并OP的有效手段。方荔玮等[53]发现,艾拉莫德联合仙灵骨葆胶囊治疗RA合并OP的临床效果值得肯定,能显著提高患者股骨颈BMD及患者生活质量。权学莲等[54]观察MTX联合寒痹康汤治疗RA合并OP患者的影响并分析疗效,发现该方案够明显改善骨代谢、提高BMD。谷敬欣等[55]采用雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤治疗RA合并OP患者100例,发现此方案,可明显增加BMD,下调PINP、CTX 水平,缓解机体炎症反应,效果显著。庞学丰等[56]研究发现,骨痿安汤联合西药治疗RA合并OP,能显著降低BALP水平,提高血钙及BMD,改善关节功能以缓解疼痛。由此可见,中西结合可发挥各自优势,扬长避短,促进关节功能恢复,减缓RA合并OP进程,为提高RA合并OP的治愈率提供更多可能。

4 小结与展望

RA患者现在仍然面临骨折风险增加的问题,RA患者的治疗需要采用整体方法,同时考虑OP相关因素和RA相关因素。首先,管理所有与OP相关的因素很重要,对于长期服用糖皮质激素患者、40岁及以上的RA患者、50岁以上绝经妇女以及 T值≤-2.5者,应开始服用抗OP药物,同时补充钙和维生素D[57];其次,应考虑一些与RA相关的因素,以尽可能低的剂量使用糖皮质激素;最后,对于一般生活方式方面的建议,应提倡保持正常的体质量指数(body mass index,BMI)、戒烟和避免过量饮酒,进行体育锻炼,并尽可能进行日常负重运动,以减少骨质流失。在RA患者中,需要足够的钙摄入量,每天摄入高达1 000～1 200 mg[58]。上述措施能降低RA患者的骨折风险。RA合并OP,一般来说,口服阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠是首选,因为这种药物已被证实可以改善RA患者的BMD 水平。现代治疗药物地诺单抗和特立帕肽在RA患者中可能更能增加BMD和降低骨折率[59]。尽管这些药物作为一线治疗药物很有吸引力,但因其价格太昂贵,无法适用于所有患者。因此,对于某些骨折风险非常高的患者,如老年RA、低BMD等,二线抗OP药物是降低骨折风险的非常有利的选择。中西医结合治疗可根据治疗理念不同将局部治疗与整体调节融为一体进而抑制局部炎症反应、提高BMD、改善关节功能、促进病情恢复,值得推广。

目前,RA合并OP的病因病机及辨证分型尚未形成统一,导致辩证、治疗缺乏统一标准,且在中医药基础与临床研究中样本量较少,可信度较低。此外,虽然中医药疗法中经方、中药自拟方、中成药因其安全有效、价格低廉等优点被应用于RA合并OP的治疗中,但其作用机制及药效靶点尚不明确。因此,应通过大样本、多层次的临床及实验研究,进一步明确中医药治疗的机制,尽可能统一RA合并OP的病机、证型,提高临床诊疗准确性。此外,未来研究应探索更深层次的细胞、分子、通路研究,开发出更多具有针对性的药物,造福于患者。