从“虚瘀”理论探讨益气温经法改善淋巴循环治疗绝经后骨质疏松症

冯逸豪 李威 黄振 叶佰盛 周航 孟世龙 郄凤卿 史晓林

1.浙江中医药大学,浙江 杭州 310053

2.东京癒心健康研究所,东京

3.浙江中医药大学附属第二医院,浙江 杭州 310005

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)由于女性在绝经后卵巢机能减退,体内雌激素的合成和分泌水平降低,引起成骨细胞的活性降低、破骨细胞的活性增强,骨密度、强度和骨钙含量降低[1]。PMOP是绝经后妇女常见的疾病,对其身心健康、生活质量造成了严重的影响,甚至缩短寿命[2]。绝经后妇女体质特点除“虚”外的另一特征为“瘀”,虚与瘀相互夹杂,虚则无以生髓化骨,瘀则血不通,血液循环不畅,淋巴循环受阻,水谷精微等营养物质无以运行至骨,同时,淋巴循环障碍易诱发炎症,引起骨的异常增生及破坏,造成骨质疏松[3]。关于瘀与PMOP的关系已经得到了相当多的研究,但淋巴循环作为循环系统的重要组成部分,其与PMOP的关系却未受到更多的关注,非常值得深入探讨。

1 虚瘀为PMOP病机之根本

关于骨质疏松症的认识在先秦时期就有了初步发展,历代医家曾用“骨痹”“骨痿”等词描述此类疾病。《素问·痿论》曰:“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿。”提出了骨痿特点为“骨枯髓减”,以“腰脊不举”为临床表现[4]。关于此类描述在古代医籍中还有很多,这些描述与现代医学中骨质疏松症有相通之处,可以视为中医关于骨质疏松症概念的最早出处,同时也为研究PMOP奠定了理论基础。PMOP病因病机复杂多变,涉及多个脏腑,与肾、肝、脾、瘀密切相关[5-6]。

1.1 肾虚与PMOP

《素问·上古天真论》曰:“女子七岁,肾气盛,齿更发长;二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛……四七筋骨坚,发长极,身体盛壮……七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”女子七七之年,任虚冲衰,天癸衰竭,损伤肾精,气血瘀阻,地道不通,生理病理特点以虚瘀为主。肾虚为骨质疏松症的根本病机。《中西汇通医经精义·五脏所主》云:“肾之合骨也,骨内有髓,骨者,髓所生。”《素问·阴阳应象大论》亦云:“肾生骨髓……在体为骨。”阐述了肾、骨、髓之间的关系。《素问·六节藏象论》提到:“肾者……其充在骨。”说明肾的状态可影响骨的生长状况,肾强则骨健,肾衰则骨弱。绝经后女性肾气虚衰,肾精匮乏,骨失濡养,而成“骨痿”。

1.2 脾虚与PMOP

《素问·太阴阳明论》曰:“今脾病不能为胃行其津液……气日以衰,脉道不利,筋骨肌肉,皆无气以生,故不用焉。”指出脾失运化,胃之津液即水谷之精气不能转输至四肢全身,于是气逐渐虚衰,血脉运行不利,不能濡养筋骨肌肉,故而骨枯肉痿。气衰则“脉道不利”,气机与脾的关系最为密切,脾气盛,则可化生五谷之精气,充养五脏六腑、四肢百骸,如《素问玄机原病式》曰:“五脏六腑,四肢百骸,受气皆在于脾胃。”《灵枢·决气》亦载:“谷入气满,淖泽注于骨,骨属屈伸,泽补益脑髓。”《素问·五藏生成论》曰:“多食甘,则骨痛而发落。”说明了调和五味,饮食均衡,脾胃运化功能正常,精血化生充沛,则骨骼强壮、筋骨柔和,否则可造成腰膝酸软、骨痛发落。《脾胃论》曰:“大抵脾胃虚弱……脾病则下流乘肾……令人骨髓空虚,足不能履地。”脾胃虚弱,运化失常,水谷精不能输布全身以濡养脏腑骨骼,下流乘肾,造成骨骼失养,膝胫无力,加重“骨痿”的发展。

1.3 血瘀与PMOP

绝经后妇女体质特点除“虚”外的另一特征为“瘀”,如“地道不通,形体衰极”,虚决定着瘀的形成。精化气,肾精不足,无以化气,气行无力则滞,肝虚失疏泄则气滞,脾虚统血无力则血瘀,即“因虚致瘀”。《灵枢·营卫生会》曰:“老者之气血衰,其肌肉枯,气道涩。”绝经后女性已是七七之年,气血衰弱,肌肉瘦削,脉道枯涩,骨骼营养不足而“痿”。《灵枢·本藏》曰:“经脉流行……筋骨劲强,关节清利矣。”经脉畅通,气血运行顺畅,则筋可强骨可健。瘀是绝经后妇女的一种特殊体质,是PMOP的重要病理状态。

女子以肝为先天,绝经后血海空虚,冲虚任衰,气血亏虚瘀滞,也可引发骨质疏松。综上所述,绝经后女子“虚中夹瘀”“因虚致瘀”,“气日以衰”致使“脉道不利”,“天癸竭”致使“地道不通”,导致四肢肌肉、骨骼痿痹不用[7-8]。

2 淋巴循环与PMOP

2.1 淋巴循环与“虚瘀”相关性

淋巴细胞通过产生一系列细胞因子、抗体等物质参与体内炎症反应的调节和控制,从而维持机体的免疫平衡,在某些情况下,淋巴细胞的活化和分泌的物质可能会超出正常范围,导致机体对自身组织的攻击,从而引发免疫反应和炎症反应,促进血瘀证的形成[9]。研究表明,运动促进骨髓巨噬细胞分泌网钙蛋白-2(RCN2),其为局部脂肪-成骨/免疫轴的关键调节因子,激活cAMP-PKA信号通路,该通路通过动员骨髓脂肪分解,以推动间充质和造血干细胞的分化和功能,在尾部悬吊和老年小鼠中使用重组RCN2显著减少骨髓脂肪累积,从而促进成骨和淋巴细胞生成[10]。根据中医“气”的理论,运动是气的根本属性,《类经·脏象类》曰:“精、气、津、液、血、脉,无非气之所化也。”运动可促进体内物质新陈代谢,即为“气化”,是各脏腑机能发生的基本方式,气化失常可引起微循环障碍、血液流变学改变、炎症反应等[11]。《灵枢·营卫生会》曰:“中焦亦并胃中,出上焦之后,此所受气者……化其精微……乃化而为血。”脾肾亏虚则气的生成不足,气为血之帅,气虚则血不行致瘀,淋巴循环不畅,出现全身炎症反应。有研究显示,微血管性心绞痛气虚血瘀证患者在使用四物加人参汤后,CD3+、CD4+、IgA、IgG和IgM水平较治疗前显著升高,CD8+水平较对照组显著降低,TNF-α、CRP、IL-6和Hs-CRP水平均明显低于治疗前,说明益气养血、理气化瘀能促进淋巴系统改善免疫功能,减轻炎症反应[12]。骨质疏松症患者的脏腑器官和气血状态通常处于亏虚状态,同时伴随慢性炎症的存在,这些症状会刺激周围组织增生,导致淋巴结的淤堵,造成回流障碍,从而加重炎症的程度,这与“虚瘀”理论有一定相似性[13-14]。

2.2 淋巴循环通畅防治骨丢失

PMOP主要是由于绝经后雌激素水平显著降低,雌激素缺乏会改变正常的骨细胞机械感觉和机械传导功能,降低组织的机械反应性,细胞内信号传导受阻,无法激活成骨细胞和破骨细胞以重塑骨骼的生化物质和蛋白质来响应机械刺激,从而增加了骨细胞凋亡,成骨细胞与破骨细胞之间的平衡被打破,引起骨丢失[15]。雌激素的缺乏对骨骼造成了一定的负面影响,绝经后妇女免疫功能的改变间接导致了骨破坏[16-17]。相关研究表明,炎症与PMOP密切相关。T细胞能分泌细胞因子来调节破骨细胞与成骨细胞的功能,可能决定着慢性炎症性疾病中的破骨细胞分化,影响骨稳态的调节,促进骨质流失,影响骨质疏松症的发生[18-19]。因此,免疫调节在预防和治疗骨质疏松症中具有重要作用。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1β和IL-6等炎性因子能激活巨噬细胞的NF-κB通路,通过调节骨代谢,增强破骨细胞活性,引起骨吸收增强,骨量减少[20-21]。巨噬细胞M1经典极化时生成促炎因子如TNF-α和IL-6,诱导破骨细胞生成,增强骨吸收;M2交替极化时生成抗炎因子如IL-4和IL-10,抑制破骨细胞生成,巨噬细胞对骨细胞的作用可能不同,这取决于它们的极化特征,因此巨噬细胞极化平衡影响骨质疏松发生发展的过程[22]。T细胞对类风湿性关节炎患者的骨代谢也产生一定的影响,Th1、Th2亚群对破骨形成起负调节作用,分泌如干扰素γ和IL-4等抑制性细胞因子,Treg细胞在TNF诱导的关节炎的动物模型中似乎具有抗炎作用,Th17细胞是类风湿性关节炎中破骨形成的关键刺激因子,通过各种机制诱导破骨形成[23]。淋巴循环的改变可能会导致骨质疏松症的加重或恶化,而促进淋巴循环可以减轻炎症反应,预防和治疗骨丢失。

3 益气温经法改善微循环促进骨吸收

PMOP患者“虚瘀”贯穿全程,因此“虚瘀兼顾”为治疗基本原则[24]。史晓林教授针对PMOP患者“多虚多瘀”的特点,基于“虚瘀兼顾”的治疗原则,创建强骨饮,组成为黄芪、鹿角霜、骨碎补、杜仲、续断、川芎、蜂房、忍冬藤、鸡血藤、秦艽、防风、肉桂。方中黄芪、鹿角霜为君,益脾气补肾阳;杜仲、续断补肝肾,川芎、鸡血藤活血止痛,骨碎补活血化瘀,肉桂、蜂房、忍冬藤益气温经通络,秦艽、防风祛风湿止痹痛,诸药合用共凑益气补肾、活血化瘀、温经通络之功。绝经后妇女肾虚癸竭,气日以衰,脉道不利,地道不通,此时骨始枯,肉始痿,多虚多瘀,故治疗PMOP应当以虚为本、以瘀为标,虚瘀兼顾,在补益的同时,佐以活血化瘀之药。益气温经法将益气与活血并用,益气行滞,补肾助阳,化生肾气,发挥其开阖作用,固摄肾精;温经活血,化瘀通络,使肾能正常提供精微物质,从而达到化髓充骨,改善PMOP[25-26]。

近来相关研究也表明强骨饮代表的益气温经法能提高骨密度,促进骨吸收,改善临床症状,治疗PMOP。Yuan等[27]用不同剂量的强骨饮治疗切除卵巢后的小鼠,通过研究发现,与对照剖腹组相比,PBS缓冲液组骨密度较低,骨小梁减少,破骨细胞数量显著增加,强骨饮组的有效效果呈剂量依赖性,强骨饮高剂量组的小鼠破骨细胞的数量显著减少,可显著改善骨显微结构,提高骨密度,降低骨质疏松大鼠股组织中CKIP-1的表达,并通过AKT/mTOR途径介导自噬,因此强骨饮能抑制成骨细胞中CKIP-1和AKT的组合,激活AKT/mTOR信号通路,抑制自噬,促进细胞分化,从而发挥抗骨质疏松作用。李少华等[28]通过观察肾虚血瘀型PMOP患者在服用强骨饮后下肢肌力、平衡及步态改善作用优于对照组,表明强骨饮能预防跌倒,从而降低PMOP患者发生骨折的风险。崔龙慷等[29]发现服用口服强骨饮的老年女性骨质疏松症患者中医症候积分、骨密度显著高于对照组,血清炎症细胞因子和RANKL水平低于对照组,OPG水平高于对照组,差异有统计学意义。惠明大等[30]发现使用钙尔奇D片联合电针治疗的对照组和在其基础上加用强骨饮的观察组相比,观察组骨密度比对照组显著提高,表明强骨饮联合电针治疗可以有效提高PMOP肾虚血瘀型患者的骨密度,改善中医症状。何才剑等[31]通过研究发现肾虚血瘀型PMOP患者口服强骨饮再骨折发生率低于基础用药组,腰椎骨密度高于基础用药组。因此,益气温经法能有效治疗PMOP。孙坚钢[32]研究发现经ATF7iP转染的TH17细胞共培养破骨前体细胞形成的破骨细胞多于对照组,证明ATF7iP可以促进破骨细胞形成,而在强骨饮干预后,其表达活性被抑制,从而间接抑制了破骨细胞的形成。外泌体通过水平转移或细胞-受体相互作用来进行内容物的传递,调节其他细胞的功能,破骨细胞可以释放外泌体通过传递miR-214-3p抑制成骨细胞分化,而强骨饮能够改善细胞内的微循环,唐彬彬等[33]研究发现强骨饮可以改善破骨细胞外泌体的抑制作用,抑制破骨细胞分化,能促进破骨细胞内β-catenin蛋白的表达。

4 小结

骨痿与“虚瘀”理论密切相关,因此防治骨质疏松主要通过益气补肾健脾化瘀等方法。目前关于骨质疏松症与虚、瘀的相关性研究已经受到了特别的重视,但淋巴系统在骨质疏松症研究中的重要性还未引起足够的重视。益气温经法代表方强骨饮能够有效改善PMOP患者临床症状,提高骨密度,其益气活血兼顾,但益气温经法调控淋巴系统、促进淋巴循环仍需要更多的研究去证实,这也是未来研究中医药防治骨质疏松的新方向。