呼出气一氧化氮检测与慢性阻塞性肺疾病严重程度的相关性分析

李智慧，许林，赵秀芬，徐静，王波，刘益，杨张奎，黄艳香，张萍

昆明医科大学第五附属医院呼吸与危重症医学科，个旧 661000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）为一种常见的呼吸系统慢性疾病，具有较高的发病率及死亡率，给患者家庭及社会带来了严重的疾病负担。2018 年国内一项研究报告指出：我国40 岁及以上人群COPD 的发病率高达13.7%[1]。因此，正确、有效地评估病情、实现个体化治疗显得尤为重要。当前，临床上多采用肺功能检查（根据肺功能进行GOLD 分级）、临床症状评分（mMRC 分级、CAT 评分表）、急性加重次数来评估COPD 的病情及指导诊疗，但存在肺功能检查设备要求高、民众知晓率低、症状评估带有主观意志影响等不足[2]。呼出气一氧化氮（fraction of exhaled nitric oxide，FeNO）作为一种嗜酸性粒细胞性气道炎症指标，目前已被广泛应用支气管哮喘的诊疗中[3]，但其在COPD 中的应用价值尚不明确。本研究通过观察COPD 患者与健康人以及不同GOLD 分级、不同慢阻肺综合评估分组的FeNO 水平差异，探讨其在COPD 诊断与疾病严重程度评估中的临床应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017 年9 月至2019 年9 月就诊于昆明医科大学第五附属医院门诊或者住院的稳定期COPD 患者178 例，其中男性144 例，女性34 例。纳入标准：①诊断均符合《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防的全球策略（2017 版）》标准[4]：有吸烟等高危因素史，有咳嗽、咳痰等呼吸系统症状，肺功能检查提示吸入支气管扩张剂后第1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）小于0.70；②能完成FeNO 检测及肺功能检查。排除标准：①其他可以引起类似症状和肺功能改变的疾病；②合并有影响FeNO 值的疾病，如过敏性鼻炎、支气管哮喘、支气管扩张症等；③合并有COPD 外其他系统严重疾病。同时纳入同期体检健康志愿者43 例，其中男性29 例，女性14 例，肺功能检查均提示FEV1/FVC ＞0.70。本研究已通过我院伦理审查委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 COPD 疾病严重程度分组 COPD 患者依据气流受限程度进行肺功能分级，其中轻度GOLD 1 级[第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）≥80%]30 例，中 度GOLD 2 级[50%≤FEV1%pred ＜80%]78 例，重 度GOLD 3 级[30%≤FEV1%pred ＜50%]40 例，极重度GOLD 4 级[FEV1%pred ＜30%]30 例。

另外，根据过去1 年内急性加重次数、改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（mMRC）评分进行综合评估分组，A 组为mMRC 分级0～1 级，过去1 年内无急性加重或曾有1 次急性加重但无需住院的患者，共50 例；B 组为mMRC 分级≥2 级，过去1 年内无急性加重或曾有1 次急性加重但无需住院的患者，共34 例；C 组为mMRC 分级0～1 级，过去1年内有≥2 次急性加重或曾有1 次急性加重但需住院的患者，共46 例；D 组为mMRC 分级≥2 级，过去1 年内有≥2 次急性加重或曾有1 次急性加重但需住院的患者，共46 例。以上各组年龄、性别、吸烟史等构成比无统计学差异，具有可比性。

1.2.2 肺功能、呼吸困难程度评估 采用德国GANSHORN 公司生产的PowerCube 系列肺功能仪，COPD 患者组及健康组均进行肺功能检测，观察指标为：FEV1/FVC、FEV1、FEV1%pred。采用纳库仑一氧化氮分析仪，COPD 患者组及健康组均进行检测，观察指标为FeNO 稳态浓度。采用改良版英国医学研究委员会呼吸问卷对COPD 患者进行呼吸困难程度症状评估，分为0～4 级。mMRC 问卷内容见表1。

表1 mMRC评分分级

1.2.3 治疗方法 COPD 患者均予以吸氧、祛痰联合支气管扩张吸入平喘治疗。

1.2.4 观察指标 比较COPD 组与健康组以及各个亚组之间的FeNO 水平，并分析FeNO 与FEV1、FEV1%pred 的相关性。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，计量资料首先进行了正态性检验，符合正态分布的资料以，不符合正态分布的运用M（P25～P75）表示。相关性比较采用Person 相关性分析，因本研究FeNO 测值呈非正态分布，组间比较采用非参数秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 COPD 组与健康组分别纳入178 例、43 例；COPD 组与健康组年龄、性别构成比、吸烟比例差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 COPD患者与健康人一般资料比较

2.2 COPD 患者与健康人FNO值分析 COPD 组FeNO 值27.00（18.00～38.00）ppb,健康组FeNO 值21.00（15.00～32.00）ppb,两组间的比较采用秩和检验，结果提示COPD 患者的FeNO 水平高于健康人，P=0.045。

2.3 COPD 患者FeNO 与FEV1、FEV1%pred 相关性分析 相关性分析结果显示，COPD 患者FeNO 与FEV1相关系数r=0.131，P=0.081；FeNO 与FEV1%pred 的相关系数r=0.062，P=0.409，以上提示COPD 患者的FeNO 与FEV1、FEV1%pred 均无相关性。

2.4 不 同GOLD 分 级COPD 患者FeNO 水平比较GOLD 1 级（轻度）、GOLD 2 级（中度）、GOLD 3 级（重度）、GOLD 4 级（极重度）不同亚组之间的FeNO水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 不同 GOLD分级COPD患者FeNO 水平比较

2.5 不同COPD 综合评估分组的各亚组FeNO 水平比较 慢阻肺综合评估A、B、C、D 四个亚组组间FeNO 值比较差异有统计学意义（P=0.045），事后两两比较统计分析，C 组的FeNO 水平高于A 组，P=0.039，其他各组间FeNO 值差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 不同慢阻肺综合评估分组FeNO水平比较

3 讨论

COPD 的核心发病机制为慢性炎症，有害气体或颗粒通过氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶等途径促使炎症持续存在，进而导致组织损伤、气道重塑[5-6]。呼出气一氧化氮是一种国际公认的能反映气道炎症的生物标志物，其浓度监测具有无创、安全、经济等优点。人体内的一氧化氮（nitric oxide，NO）是由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化合成的，其底物是L-精氨酸。当气道、肺泡或肺血管等存在炎症时，巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞聚集到炎症部位并激活，释放大量的炎性介质，炎性介质可刺激肺结构细胞里的诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）转录上调，进而引起NO 生成增多[7]。应用一氧化氮分析仪可以直接测量气道内的NO 浓度，从而直观地反映出气道炎症水平。

本研究结果也显示，COPD 患者的FeNO 高于健康人。而谢昭鑫[8]在比较急性期、稳定期COPD 患者以及健康人的FeNO 和肺功能相关性的研究中，发现急性期患者的FeNO 水平高于稳定期，稳定期患者又高于健康人。因此，对于一个有吸烟等高危因素且合并有慢性咳嗽、咯痰、喘息等呼吸系统症状的患者，可以先进行FeNO 检测，如果FeNO 值升高，要高度怀疑COPD，应强烈建议进一步行肺功能检查以确诊。故检测FeNO 水平对COPD 的初筛诊断有一定参考作用，特别是对于基层医院来说，更突显了早发现、早诊断的意义。

本研究结果显示，COPD 患者FeNO 与FEV1、FEV1%pred 及GOLD 分级并无明显相关性，国内外也有相似的研究结果[9-11]。分析相关原因：NO 的生成依赖于炎症反应，当气道阻塞越轻，分泌物清除通畅,气道炎症反应越轻，故FeNO 生成减少，检测指标就越低。相反，气道阻塞越重,气道分泌物阻塞导致炎症反应越重，甚至持续炎症反应，故FeNO 生成增多,但由于气道阻塞，气流无法顺畅检测，也会导致检测指标降低。这提示FeNO 不能代替肺功能反映COPD 患者气流受限的情况，肺功能检查也不能直接反映气道的炎症程度，即使肺功能恢复正常的患者，仍可能存在气道炎症，气道仍在发生细胞坏死、结构重塑等病理改变，需长期个体化治疗。

本研究发现在COPD 综合评估分组中，A 组与C 组的FeNO 水平存在差异，P＜0.05，其余各组间FeNO 水平差异不存在统计学意义，考虑FeNO 不能代替综合评估分组反映COPD 患者的病情严重程度。但其中基于COPD 综合评估分组的标准，A 组与C组两者之间的差别为急性加重风险不同，C 组急性加重的风险高于A 组，而本研究中C 组的FeNO 水平高于A 组，这表明FeNO 水平可能与COPD 患者急性加重风险存在正相关性。这与国外一些学者的研究结果相一致，Logotheti 等[12]认为FeNO 高的COPD患者急性加重的频率更高，席彩霞等[13]认为检测FeNO 水平对预测COPD 急性发作有重要价值。由此可以推断，FeNO 检测有望成为一种评估COPD 患者急性加重风险的简便而直观的预测指标。

综上所述，FeNO 检测不能替代肺功能、慢阻肺综合评估分级，对COPD 患者病情如气道阻塞程度、呼吸困难程度进行单独评估，但FeNO 检测可能有助于COPD 的初筛诊断及未来急性加重风险预测。在临床实践中，FeNO 检测需与肺功能、临床症状评分、急性加重次数等多方面相结合，综合评估病情，从而实现个体化治疗。