川芎挥发油化学成分、药理作用及临床应用研究进展

管咏梅，蒋 成，臧振中，吴文婷，朱卫丰，金 晨，吴 璇，陈丽华

（江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 330004）

川芎中挥发油含量丰富，包含苯酞类、烯萜类、醇类、脂肪酸类等，药理研究发现川芎挥发油具有镇静、镇痛、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用，同时还是一种常见的优良中药挥发油促渗剂，其药用价值和临床研究价值极高［4-7］。

近年来，虽然有不少学者对川芎挥发油的药理作用［8-13］和化学成分［14-20］进行研究和综述，但时间较为久远，缺乏最新的川芎挥发油成分和药理研究数据，因此，本文以近10 年研究为主，对川芎挥发油的化学成分、药理作用、临床研究进行梳理，以期为川芎和川芎挥发油的进一步研究和开发提供参考。

1 化学成分

川芎挥发油化学成分复杂，不同的产地、部位、以及提取方法均会引起川芎挥发油化学成分发生变化［21-22］，通过整理相关文献发现，川芎挥发油中的化学成分主要包括Z-藁本内酯、丁基苯酞、α 蒎烯、α 水芹烯、β 月桂烯、松油烯等，具体见表1、图1。

表1 川芎挥发油的主要化学成分

2 不同条件下川芎挥发油化学成分比较

2.1 产地 《神农本草经》 记载，川芎生山谷，产地及气候条件与川芎挥发油化学成分和含量密切相关。目前，川芎仍以栽培为主，暂未发现野生品，其中以四川地区产量和质量最佳，是著名的川产道地药材。陈玲等［23］使用传统方法对四川3 个产地的川芎进行加工，得到的挥发油含量和种类存在显著差异，推测其可能与土壤、大气等环境因素有关。刘华等［24］采用GC-MS 法对10 个产区的川芎挥发油进行分析，结果共鉴定得到43 个化合物，通过对比发现不同产地的川芎挥发油主要成分大致相同，但含量存在差异，主要的化学成分集中在苯酞类、烯萜类、醇类化合物，其中，10 个产区藁本内酯的含量在35% ～53% 之间，四川等地川芎挥发油成分种类相对丰富，藁本内酯含量稳定，而广西、陕西等地挥发油成分种类和含量略低。王虎等［25］对不同产地的川芎有效成分进行比较时发现，四川道地产区彭州和都江堰川芎中藁本内酯含量高于甘肃、云南、江苏等地，藁本内酯作为川芎挥发油的主要成分，可以通过其含量来反映出川芎药材和川芎挥发油的质量。

2.2 部位 根茎作为川芎的主要入药部位，是川芎挥发油含量的主要来源，目前对于川芎挥发油的研究也主要集中在根茎部位，对地上部分的挥发油成分和种类研究较少。张丽娜等［16］采用GC-MS 法对新鲜和干燥的川芎根、茎、叶、花挥发油进行研究发现，各部位挥发油含量和化学成分的种类存在明显差别，根茎中化学成分种类明显多于叶和花，其中苯酞类成分主要集中在川芎的根茎中，而烯萜类成分主要集中在叶和花中。在对新鲜和干燥品挥发油进行比较时发现，干燥前后对挥发油的种类总体影响不大，但干燥后川芎挥发油中的苯酞类成分含量有所增加，这或许可以为川芎饮片炮制入药提供依据。刘娟汝等［26］对川芎中须根、根茎、地上部分进行分析研究发现，不同部位的挥发油含量和种类差异显著，其中川芎须根中苯酞类成分含量在根茎和地上部分中最高，藁本内酯含量更是高达67%，但烯萜类成分还是主要集中在地上部分，这与前期文献调研结果一致，同时，不同的加工处理方法也会对川芎中挥发油的种类和含量有较大影响，不同的干燥方式能直接影响挥发油的含量，过度的干燥会使藁本内酯的含量显著下降，也会使部分成分发生异构化和成分流失［27］。这提示川芎不同部位的挥发油也具有潜在的开发利用价值。

2.3 提取方法 中药挥发油常采用水蒸气蒸馏法、压榨法、有机溶剂提取法等提取工艺获得，不同的提取方法对中药挥发油的成分和含量影响较大［28］。闫玺镁等［29］研究发现，与传统的水蒸气蒸馏法相比，氯化钠盐析辅助水蒸气蒸馏法可以提高川芎挥发油的出油率和增加挥发油中丁烯基苯酞和藁本内酯的含量，且不会对挥发油化学成分产生影响，而选择磷酸二氢钠作为辅助提取则会降低出油率和影响主要成分的含量。邓鹏等［30］通过GC-MS 技术对超临界CO2萃取和水蒸气蒸馏法提取的挥发油分析发现，超临界CO2萃取法对苯酞类成分提取率相对较高，约占97%，而水蒸气蒸馏法则可以保留川芎挥发油中挥发性较强的单帖和倍半萜类成分。韦小翠等［20］等发现，与水蒸气蒸馏法相比，酶解辅助提取和盐析辅助提取可以提高川芎挥发油的得油率，且不会对挥发油的组分产生较大影响，通过GC-MS 分析共鉴定得到56 个化合物，其中藁本内酯含量约为35%。胡春兰等［31］通过对比蒸馏-萃取耦合法和水蒸气蒸馏法提取出的川芎挥发油发现，2 种提取方法的挥发油指纹图谱相似度高达98%，但蒸馏-萃取耦合法可以大大提高藁本内酯的含量。张丽娟等［32］对亚临界CO2萃取法和水蒸气蒸馏法提取挥发油比较发现，亚临界CO2萃取法的提油率是水蒸气蒸馏法的10 倍以上，且时间更短，2种方法得到的挥发油化学成分大致相同，但亚临界CO2萃取法得到的藁本内酯总量更多。综上所述，采用不同提取方法得到的川芎挥发油在提油率、成分种类、主要化学成分含量上有差异，这也提示，在后续的川芎挥发油研究中可能需要考虑不同提取方法挥发油的药理作用和临床作用。

3 药理作用

作为川芎主要药效成分，在对多种氧化损伤、神经损伤和炎症模型中，川芎挥发油可以通过调节细胞内外多条相关通路和多靶点作用来发挥抗氧化、抗炎、神经保护、血管稳态等作用。

3.1 抗氧化 现代研究表明，川芎挥发油中的苯酞类、烯萜类具有很强的抗氧化活性。如藁本内酯、4-萜烯醇等主要通过增加体内的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶 （GSH-Px） 活性来产生抗氧化作用。徐一石［33］研究发现，在饲料中加入适量的川芎挥发油可以提升奶牛泌奶量和品质，同时奶牛血清GSH-Px 活性升高，奶牛乳房炎的关键指标免疫球蛋白A （IgA）、免疫球蛋白G（IgG） 表达降低。同时在体外实验中，一定浓度范围内川芎挥发油对DPPH、ABTS 自由基的清除能力呈浓度依赖性，且与维生素C、芦丁等对照品相比，在川芎挥发油对2种自由基均展现出很好的清除能力［6，34-35］。杨玉霞［36］在对过氧化氢致SH-SY5Y 细胞损伤的保护和修复作用研究中也发现，川芎挥发油在一定范围内对氧化损伤的SH-SY5Y 细胞有修复作用，其作用机制可能与清除ROS，减轻DNA 氧化损伤，抑制细胞凋亡等有关。孙晨［37］在对川芎治疗大鼠心机性缺血模型的研究中发现，川芎挥发油通过降低丙二醛（MDA） 水平和升高SOD 活性来发挥抗氧化作用。

3.2 神经保护 川芎挥发油中含有多种芳香性物质，具有提神醒脑、开窍清新的作用，多项研究表明，川芎挥发油具有神经保护作用，尤其是对缺氧性损伤和氧化损伤。川芎挥发油可以改善对脂多糖诱导的血管性认知障碍小鼠的认知能力，同时降低小鼠脑内的单胺氧化酶（MAO）、乙酰胆碱酯酶（AchE） 活性，从而提高神经保护作用。周雪等［38］研究发现，川芎挥发油能够抑制LPS 诱导的BV2 细胞的激活以及减少TNF-α、NO 释放，其作用机制可能与川芎挥发油抑制脑内炎症反应和减轻对神经元细胞的损伤有关。在对氯化钴引起的PC12 神经细胞损伤保护作用研究中，王月等［39］发现，川芎挥发油能降低损伤细胞LDH 水平，维持细胞膜完整和稳定细胞内环境。同时也有研究发现，黄芪与川芎有效组分配伍可以通过增强SOD、GSH-Px 活性，降低NO 水平和LDH、caspase-3 活性来发挥对缺氧缺糖所致海马神经元损伤的保护作用［40］。刘露丝等［41］对急性化学性脑损伤保护作用研究发现，川芎和当归挥发油可以改善小鼠能量代谢和中枢胆碱能神经系统的功能，保护缺氧组织和维持小鼠正常的能量活动。作为川芎挥发油的主要成分，藁本内酯可以通过缓解神经元氧化应激损伤，调节SIRT1/IRE1α/XBP1s/CHOP 途径来改善因慢性脑灌注不足引起的大脑皮层、海马体和白质的进行性损伤［42］。同时，藁本内酯也可以通过调节淀粉样蛋白前体蛋白（APP） 和抗衰老蛋白Klotho、PI3K/Akt 信号通路来发挥神经保护作用［43］； 丁基苯酞则可以上调miR-21 来抑制TLR4/NF-κB 通路［44］，增强抗氧化和减轻线粒体功能障碍［45］，激活SIRT1/BDNF［46］途径等来起到神经保护作用。

3.3 维持血管稳态和调节血流变作用 现代研究发现，对于自发性高血压大鼠，藁本内酯可以通过调控AT1R基因表达来调节血压，同时还可以有效抑制自发性高血压动脉粥样硬化形成过程中的病理性内膜增生及胸主动脉血管平滑肌细胞的迁移能力［47-48］。对于人血管瘤内皮细胞HemECs的血管新生和上皮-间充质转化，藁本内酯还可以通过减低血管内皮生长因子水平和抑制HemECs 的增殖来实现。此外，藁本内酯可以缓解迟发性脑血管痉挛［49］，并具有缺血状态下血管内皮细胞的促增殖作用［50］，抗药物诱导的斑马鱼血栓的作用［51］。同时川芎挥发油还可以通过增加脑部的局部血流量来提高运动血细胞的数量，进而缓解大鼠的缺血神经细胞损伤和组织坏死［12］，也可以通过经皮作用来增加皮肤的血流量从而促进药物的渗透作用［52］。杜旌畅［53］研究中也明确指出，川芎挥发油在对抗糖氧剥夺-再灌注损伤模型上具有一定效果，其作用机制与其主要成分藁本内酯的抗氧化损伤和激活P13K-Akt 有关。进一步研究发现，川芎挥发油还可通过作用VEGF/VEGFR 相关通路和相关mRNA 来促进血管新生； 在对大脑中动脉闭塞大鼠模型研究中，挥发油中的丁基苯酞可以通过扩张血管、减少血栓形成和血管收缩来增加区域血流量从而减轻脑损伤［54］。

3.4 抑菌 现代研究表明，川芎挥发油中苯酞类、烯萜类均具有很好的抑菌作用，研究发现，川芎挥发油中的主要有效成分Z-藁本内酯在抗链球菌上有巨大潜力，尤其是白色链球菌［55］。Chen 等［56］在对川芎抗菌的活性成分研究中发现，洋川芎内酯A 和Z-藁本内酯对禾谷镰刀菌、灰葡萄孢菌、胶孢子菌和尖孢镰刀菌孢子萌发有一定抑制作用。此外，川芎挥发油中的α-蒎烯［57］、松油烯-4-醇［58］等均有很强的抑菌活性。研究表明，一定浓度的川芎挥发油对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、白色链球菌、黑霉曲、大肠杆菌有较好的抑菌作用［59-60］，但是，在抗病毒上，目前研究较少，期待后续学者进行研究。

3.5 抗炎 川芎挥发油中多种成分均有抗炎作用，其中研究最多主要是苯酞类藁本内酯、洋川芎内酯、丁基苯酞。马宁宁等［61］研究发现，藁本内酯和洋川芎内酯可能通过影响环氧合酶-2 （COX-2）、细胞外调节蛋白激酶2 （ERK2）、蛋白激酶C （PKC），抑制蛋白激酶β （IKKβ） 活性以及肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 水平来阻碍炎症信号的传递和影响下游蛋白表达，从而发挥抗炎作用。徐兰兰等［62］发现，川芎中的洋川芎内酯类成分可以通过下调IL-6、TNF-α、IL-1β 等炎症因子水平和抑制NF-κB、TLR4/NF-κB 通路等来干预下游蛋白表达来抑制炎症反应。在股骨头坏死的研究中，刘建军等［63］认为，藁本内酯可以通过改善血液循环促进血管新生和降低炎症因子水平来缓解股骨头区域水肿、充血、髋部疼痛症状。在研究骨关节炎的模型中，Zhou等［64］发现，藁本内酯可以抑制的活化转录因子2 表达和Jun N 末端激酶 （JNK）、p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 的磷酸化，通过抑制软骨细胞凋亡和细胞骨架重塑，维持细胞核形态，增加线粒体膜电位来保护软骨细胞免受SNP 诱导的细胞凋亡和延迟关节软骨变性。在脑出血模型研究中，丁基苯酞也通过降低TNF-α、MMP-9 水平来减轻脑出血大鼠模型的炎症水平［65］。

3.6 其他 除了抗氧化、神经保护、维持血管稳态、抑菌等药理作用外，还有研究发现川芎挥发油可以促进药物透皮吸收和止痛等作用，川芎挥发油能通过干扰皮肤角质层的脂质排列和增加脂质流动性来促进药物的透皮吸收［5］。同时，周欣等［66］研究发现，以川芎挥发油为原料药物制成的川芎油凝胶膏剂可以降低醋酸扭体实验中小鼠的扭体次数来缓解疼痛，也有研究表示，川芎挥发油中主要成分藁本内酯可以通过降低软骨细胞caspase-3、caspase-9、Bax、iNOS 水平起到对软骨细胞凋亡的保护作用［67］。

4 安全性研究

中药挥发油具有很高的药用价值，已在医药保健、食品、日化生产等领域广泛应用，但随着临床研究深入和药品安全意识提高，中药挥发油安全性问题也逐渐暴露，越来越多的研究发现，当挥发油中某些成分达到一定量时可能会引起毒性蓄积而引发一系列的毒性反应从而影响用药安全和药物疗效［68］，张丽娟［69］在对川芎挥发油毒性研究中也发现，长期使用川芎挥发油可能会对消化系统和生殖系统产生一定影响，通过MTT 法对HaCat 细胞的存活率实验研究发现，当川芎挥发油浓度大于0.015%时，HaCat 细胞存活率低于80%，在对豚鼠进行皮肤刺激性实验研究时发现，给予3%以上的挥发油时，会引起豚鼠皮肤产生轻微红肿和红斑，但停药后均消退［70］。综上所述，川芎挥发油具有轻微毒性，在后续临床使用时需控制剂量，以免引起不良反应。

5 临床应用

川芎为血中之气药，具有很好的行气活血、祛风止痛之效，古籍中多有记载，川芎在治疗偏头痛、月经不调、冠心病上疗效显著，也是目前临床上治疗此类疾病的常用药物［71］。临床研究发现，川芎挥发油在治疗膝关节滑膜炎、缺血性脑血管病上也有很好疗效，其中丁基苯酞在临床上常用来治疗血管闭塞的急性缺血性中风。在对偏头痛患者的治疗过程中，川芎挥发油软胶囊可降低患者头痛次数和头痛天数来缓解偏头痛，且对患者患者心、肝、肾、血液系统均无毒副作用，临床用药安全有效［72］。对急性膝关节滑膜炎临床研究中，川芎挥发油与乳香挥发油配伍使用可缓解关节肿胀、增加膝关节活动范围，能极大程度减轻患者在治疗过程中的疼痛［73］。此外，临床上也常将当归和川芎及其精油配伍制成佛手散来发挥临床疗效，王飞［74］在对120 例脑缺血患者治疗中发现，将针刺联合佛手散可以通过促进血液循环、疏通经络、增加气血流通来有效治疗缺血性脑血管疾病，且疗效显著。在对1 820 例急性缺血性中风患者的治疗过程中发现，丁基苯酞联合血管内治疗可以改善患者功能水平并降低死亡风险率［75］。综上所述，川芎挥发油在临床发挥疗效更多是在组方中发挥作用，针对川芎挥发油单独的临床研究，目前报道较少。

6 结语与展望

挥发油作为川芎的主要活性成分，在川芎的各部位均含量丰富，有极高的药用价值，近几年药理研究主要集中在抗氧化、神经保护、维持血管稳态等作用，临床应用上治疗偏头痛疗效确切。作为天然的植物精油，丰富的化学成分群和特有的化学成分让川芎挥发油在发挥疗效过程中无明显毒副作用，疗效确切，能通过多通路多靶点协同发挥疗效，加之，川芎栽培技术的不断优化，这使其展现出巨大的开发价值和市场潜力。虽然川芎挥发油在药理作用研究上已取得一定成果，但在临床研究上较少，造成川芎挥发油在药理与临床之间出现理论与实践的断层现象，无法将更多的药理研究与临床实际问题对接； 其次，随着近几年对川芎挥发油化学成分的研究发现，不同产地、加工、提取得到的挥发油质量存在严重差异，这给挥发油的质量评价造成极大困难，也给川芎挥发油的临床用药安全和开发利用带来了极大的阻； 同时，挥发油成分复杂多变，极少用量便可发挥疗效和毒效，故其用法用量也是其应用需要考虑的问题，加上较少的临床研究数据和挥发油质量差异巨大，给川芎挥发油的临床安全性评价带来了很大的困难。因此，对于川芎挥发油的研究，首先应完善其质量评价体系，对不同产地川芎的采收、加工、贮存以及川芎挥发油特征/指纹图谱、含量测定等制定标准，同时也亟需对川芎挥发油药效物质基础进行深入研究，明白其作用机理机制，将药理研究与临床相结合，根据临床需要，结合现代制剂技术将其制成靶向制剂、缓控释制剂以期解决稳定性差、不宜贮存等难题，来进一步扩大临床应用范围，为川芎药材及挥发油的开发利用提供科学指导。