重症肌无力发病机制及康复训练治疗研究进展

王一晰, 黄柏玮, 黄雅舒

(1.四川大学华西医院神经内科, 四川 成都 610000 2.四川省肿瘤医院中医科, 四川 成都 610000)

1 前言

重症肌无力(Myasthenia gravis,MG)常见于50～80岁的男性以及20～40岁的女性,但在包括儿童的任何年龄段的人群均有发病可能。MG是由乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low density lipoprotein receptor related protein 4,LRP4)抗体、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK)抗体等介导的一种损伤神经肌肉接头处突触后膜的神经系统疾病,骨骼肌收缩无力和易疲劳是其主要症状,可表现为上眼睑下垂、声音嘶哑、吞咽、咀嚼困难、呼吸困难、抬头困难等,且症状存在朝轻暮重的特点,对重症肌无力患者的日常生活带来了极大的困扰。意大利公布的最新的研究中显示,MG的患病率达到了13.5～29.3/10万[1]。流行病学研究表明,MG的发病率目前存在上升趋势,且在老年人群中该趋势更加明显。在德国一项10年的真实世界数据研究中报道,MG的发病率已达到28.2/10万[2]。考虑到全球庞大的人口基数,MG患者庞大的数量不可轻视,因其肌肉存在不同程度的受限,MG患者的正常工作和生活也会受到或轻或重的影响,严重者可因呼吸衰竭出现生命危险。由此可见,对MG发病机制及其治疗方法的研究变得尤为重要。目前,已有包括细胞免疫、体液免疫和补体系统等多种机体自身免疫成分被证实与MG的发病机制有密切关联。临床传统重症肌无力的治疗方式包括了中药、西药、外科、针灸以及中医外治法,近期发现运动康复或对重症肌无力患者有较好的治疗效果。在对神经系统疾病病理机制研究高潮的当下,以及各学科协作治疗的潮流下,本文拟对重症肌无力的发病机制及康复训练的新进展做出综述。

2 发病机制

在如今公开报道的病例中,AChR抗体造成了超过80%MG的发生[3]。而在其余AChR抗体阴性MG患者中,几乎都会检测出MuSK抗体或LRP4抗体阳性,随着医学技术的发展,胸腺和补体也被发现与MG发病相关,下面我们分别概括其相关的发病机制。

2.1AChR抗体：AChR是一种跨膜蛋白受体,通过结合神经递质乙酰胆碱传递信号,根据药理学或对不同分子不同的敏感性和亲和力分为毒蕈碱型乙酰胆碱受体和烟碱乙酰胆碱受体。AChR本质上是非选择性阳离子通道,允许钠钾离子通过,有些也允许钙离子通行。乙酰胆碱受体主要分布在神经肌肉接头处的突触后膜上,突触前膜释放AChR可将其激活,钠钾离子扩散引起去极化,激发动作电位产生引起肌肉收缩。AChR抗体主要包括IgG1和IgG3两种亚型,能够同时结合两个抗原,属二价抗体,能够激活补体,是由本体免疫系统形成的自身抗体,它错误地将AChRs作为结合受体,阻碍了骨骼肌与神经之间的联系,抑制了机体能自愿控制的肌肉的收缩,同时阻止AChRs的激活,致使肌肉快速进入疲劳状态。主要有三种机制使AChR-MG病患体内的AChR抗体发挥作用：①与神经细胞附着的受体结合,有发生具有破坏受体的炎症反应的可能性;②与AChR受体结合,阻止其与乙酰胆碱的结合;③交联受体,使其被肌肉细胞吸收内化,在神经肌肉接头处被移走。有报道指出,部分AChR-MG患者突触前膜能够释放更多乙酰胆碱,以及具有更快的乙酰胆碱受体合成能力,这些对神经肌肉接头特殊的补偿机制似乎能够解释为什么AChR-MG患者病情不像其他类型MG患者一样猛烈[3]。

2.2MuSK抗体

在AChR抗体检测阴性的患者中,有10%～20%的MG患者血清MuSK抗体呈阳性,约占全体MG患者的5%～8%,于2001年在MG患者中发现,因民族和国家的不同,其患病率也随之不同,亚洲国家患病率低于西方国家,白种人与黄种人相比患病率更高,女性更为好发,MuSK-MG发病年龄广泛,30岁以后是病情的高峰期[4]。不同于AChR抗体的两种亚型,在MG患者体内检测到的大部分MuSK抗体归于IgG4亚型,且与AChR-IgG同时发现的可能性很小。IgG4是一种功能单价的抗体,不能通过传统途径激活补体。其受累肌群主要包括呼吸肌、颈部,对四肢肌肉和眼外肌也会产生不同程度的影响。

MuSK是受体酪氨酸激酶的一种类型,是蛋白酶的同时也是一种受体,结合配体后能够磷酸化酪氨酸残基。MuSK是神经肌肉接头突触后膜上Agrin蛋白受体的一部分,也是跨膜蛋白类型的一种,能够促进神经肌肉接头处乙酰胆碱受体蛋白的信号传递和聚集[5],MuSK胞外结构域与运动神经元释放的Agrin激活信号分子结合成为二聚体,发挥蛋白激酶作用,和合成信号复合物,传递信息,激活骨骼肌细胞内相关生化反应,完成信号传递。MuSK-IgG4抗体是通过其胞外结构域中蛋白功能区结合,形成竞争性抑制关系,妨碍二聚体的正常生成,从而对MuSK的活性起到了抑制作用。已有研究证明,在乙酰胆碱受体表达正常的情况下,若缺乏MuSK同样会有严重的MG发生,这提示了MuSK在信号传递完成的过程中起到了不可或缺的作用[6]。也有学者认为,在突触前膜被不同原因破坏的情况下,MuSK的信号分子的产生以及信号通路的完整性可能受到了不同程度的影响,阻断了神经肌肉接头处信号的正常传导,导致了MG的发生[7]。目前已有学者证实[8],Agrin-LRP4-MuSK-DOK7通路在骨骼肌纤维与运动神经元之间特异性突触的产生与维持发挥了举足轻重的作用,但对突触结构调控过程中酪氨酸磷酸化的功能机制仍未找到合理的解释。有研究显示,酪氨酸激酶抗体通过对蛋白功能的抑制,能够影响MuSK-LRP4复合物的形成,进而抑制AChR的聚集功能,但在人体的作用机制尚不了解。

2.3LRP4抗体：LRP4是一种低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein,LDL) 受体,别名多表皮生长因子样域7,是由跨膜结构与一个短细胞内的C末端和长细胞外N末端共同组成的一种单跨膜蛋白。一般来讲,LRP4-MuSK症状相对AChR-MG和MuSK-MG症状较轻,大多是眼肌型,很少会有肌无力危象和伴随胸腺瘤的情况发生。既往的研究发现LRP4可能与肢体发育、Wnt信号传导以及脂质代谢存在联系[9],最近的研究表明,LRP4参与了Agrin-LRP4—MuSK-DOK7通路的组成,是信号顺利传导不可或缺的组成部分[10]。神经肌肉接头处的LRP4能够扮演MuSK和Agrin结合共受体的角色,它的β螺旋桨结构域可以在与Agrin结合后对MuSK进行激活,引起乙酰胆碱受体的聚集,促进神经肌肉接头的顺利形成。需要特别强调的是,所有能改变LRP4结构的因素,都能够破坏Agrin-LRP4之间的联系,并对其后的AChR聚集造成影响。在AChR和MuSK抗体双阴性的MG患者中,LRP4抗体被证明存在致病性,有2%～45%的患者被检测出LRP4抗体阳性,LRP4抗体主要包括IgG1和IgG2两种亚型,其作用机制是通过对Agrin和LRP4结合过程进行干扰,从而对Agrin激活的MuSK进行抑制,影响AChR的聚集,从而干扰神经肌肉接头正常的信号传递。IgG1抗体具有较强的结合补体的能力,在LPR4-MG患者中占主导地位,Shen C[11]等的研究发现,①LRP4胞外区免疫的小鼠其体内生成LRP4抗体,并有体重减轻、疲劳和肌无力的症状出现,重频电刺激提示复合肌肉处动作电位程度下降,病理研究结果提示小鼠神经肌肉接头出现排列紊乱和离断,缺少神经支配;②形态学和神经电生理研究发现,神经肌肉接头突触后膜AChR接头数量和密度减少,突触小泡密度也有减少,同时,释放乙酰胆碱的过程遭到了破坏;③注射免疫兔体内的抗LRP4的IgG到小鼠体内后,小鼠同样会出现上述症状。以上实验结果证明了LRP4抗体具有一定的致病能力,能够诱导MG表现发生。

2.4胸腺：胸腺是人体免疫的第一道防线,是机体极为重要的淋巴器官,能够分泌胸腺激素以及激素类物质,是T细胞发育成熟的主要部位。对多家医院相关病例进行研究后发现[12],有28%～34%的MG患者在进行胸腺切除后MG相关症状获得部分缓解甚至完全缓解,推测胸腺或与MG发病关系密切。

病原体感染激活固有免疫可能是引发自身免疫应答的必要措施,模式识别受体和炎症反应能够介导MG患者胸腺的固有免疫激活,Toll样受体在其中发挥主导作用。在EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、人类嗜T淋巴细胞病毒(Human T-Lymphotropic Virus,HTLV)、麻疹和人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)等一种或多种病毒感染的患者中能够出现MG的急性起病,这提示了MG的发生可能与病毒感染存在一定的联系[13]。发生病毒感染后,滤泡树突状细胞中的Toll样受体迅速识别微生物,分化为抗原呈递细胞,激活机体特异性免疫反应。胸腺病毒诱导激活固定免疫后,能够在病灶部位募集大量免疫细胞和炎症因子,在胸腺局部产生炎症反应,而体内过氧化物酶5和高迁移率族蛋白1会放大炎症效应,诱导MG的发病。在MG伴胸腺瘤的患者当中,过氧化物酶5和高迁移率族蛋白1的含量显著增高,且其含量往往直接影响患者病情的严重程度。胸腺是T细胞发育成熟的部位,通过对自身免疫性T细胞的清除维持自身中枢免疫的耐受。调节性T细胞功能出现缺陷时可能会是导致MuSK-MG和AChR-MG免疫调节缺陷的原因,当调节性T细胞抑制功能出现问题时,会促进集体分泌IL-17,IL-17能够对反应性T细胞的生成与活化起促进作用,这是导致AChR损伤的原因。所以,胸腺病变致使调节性T细胞出现功能问题是导致MG发生的重要原因,大部分AChR-MG患者的胸腺都会受到不同程度的影响,其中有80%以上的MG患者其胸腺会出现滤泡增生的问题,也有10%的MG患者会伴有胸腺瘤的发生。增生滤泡中含有大量生发中心,是抗原递呈细胞、肌样细胞和胸腺上皮细胞进行自身免疫的过程促进了生发中心的形成,能够导致AChR丧失免疫耐受以及胸腺的损伤。MG伴胸腺瘤的患者中,胸腺瘤会使AChR耐受性丧失,肿瘤内的调节性T细胞、肌样细胞和自身免疫调节因子表达缺失也会造成T细胞出现选择异常。

2.5补体：在MG的发病机制的研究中,补体激活能够破坏神经肌肉接头的突触后膜的完整性,减少膜面积和AChR受体数量,有充分的证据证明了补体因子参与了自身免疫性MG的发病,并证实补体是十分重要致病机制。在补体的激活过程中,补体调节因子是其中关键的调控因子,对补体系统起调节和抑制的作用,避免补体攻击宿主细胞造成免疫损伤。刘爱东等[14]的研究发现AChR-MG患者经过治疗病情改善后,体内C3补体的浓度得到了显著的提高,提示病情进展与C3浓度存在相关性,首次表明了C3浓度是可以评价患者治疗效果监测疾病进展水平的有效指标。Tuzun E等[15]的研究表明,IgG沉积导致补体系统激活,与AChR-MG中神经肌肉接头被破坏关系密切。Huda等[16]通过对补体系统进行靶向治疗,证实了对MG的康复效果,很多补体抑制剂的使用能够降低自身免疫性MG的发病或严重程度,同时不会带来显著的副作用和不良反应。眼外肌MG患者中补体系统参与程度尚不清楚,但眼外症状的病情进展程度与眼外肌神经肌肉接头处出现补体沉积关系密切是毋庸置疑的。

3 康复训练治疗

体育锻炼对健康的益处是公认的,特别是在降低生活相关慢性疾病的风险。过去医生通常不鼓励MG患者进行体育运动,认为体育锻炼造成的劳累会成为压跨肌肉的最后一根稻草,考虑到MG的特殊性,这种担忧是可以理解的,但是目前并没有相关证据能证明此种担忧是否真的存在影响。随着目前免疫制剂及对症支持治疗的进步,绝大多数MG患者都获得了良好的恢复,预期寿命良好,对日常生活活动影响很小,但长期的药物治疗也给患者的身心健康带来了极大的影响。在国际推荐指南指导下进行康复锻炼的人,其过早死亡和慢性病的风险最少降低20%～30%[17]。体育锻炼在减少体重增长和心血管问题改善方面的作用是公认的,此外体育锻炼对情绪也有非常正面的影响,可能还会降低抗糖皮质激素的神经精神副作用。MG患者中由于横膈膜无力引起的呼吸功能不全可能对全身型重症肌无力患者的生命安全构成威胁,患者可能因肌无力而在劳累时出现呼吸困难,呼吸肌损伤会在感知疲劳时损害体力活动和日常生活的正常进行。目前已有研究证实了呼吸训练对MG患者的益处,一项随机对照试验显示参与横膈膜呼吸训练的试验组与对照组相比,提高了最大呼气量、呼吸肌耐力以及胸部活动性[18]。言语不利也是MG的症状之一,但尚没有证据证明定制的康复训练计划能够改善患者相关症状,一项针对言语不利的患者报告显示,药物联合言语治疗对患者疾病有疗效,能够改善言语不利的情况,提高患者生存质量[19]。

4 小 结

重症肌无力是位于神经肌肉接头的慢性自身免疫性疾病,它的发生是多种因素发挥作用共同导致的结果,目前的研究发现,抗AChR、抗MuSK和抗LRP4等抗体及胸腺和补体在其发病中起到重要作用。康复训练治疗是一种新兴的治疗手段,目前相关研究报道较少,但前景可观,可以鼓励更多的医护人员为MG患者制定个性化的锻炼计划,这对提高患者生存质量非常重要。