内镜技术在胰腺外科中的应用

濮晓帆，许斌，彭淑牖

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 普外科，浙江 杭州 310016

胰腺疾病是消化道疾病的难点，也是腹部外科的疑难问题之一[1]。经过数十年的发展，胰腺外科已经进入到微创时代，包括胰十二指肠切除、远端胰腺切除、胰腺中段切除和胰腺局部剜除等手术都已经可以在腹腔镜下以微创手术的方式完成。同时，以经内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）为代表的消化内镜技术的日趋成熟[2]，也为胰腺疾病的精准微创诊治提供了新的手段。内镜技术以其微创、精准、高效等优势，已经在胰腺疾病外科诊断、外科治疗及外科并发症处理的全过程中发挥着重要的作用。甚至在某些疾病的诊治方面，内镜治疗比外科手术更微创有效，成为外科手术的替代方案。内镜技术在胰腺外科中的应用主要在诊断和治疗两方面。在诊断方面，利用ERCP或EUS，可以最大程度贴近病灶获取高清晰度影像，并进行病理活检以提高诊断能力；在治疗方面，主要包括术前准备和术后并发症的处理以及胰腺肿瘤介入治疗等。本文结合作者的临床经验和国内外文献就内镜技术在胰腺外科诊断和治疗中的应用进行综述。

1 内镜技术在胰腺疾病诊断中的应用

用于胰腺疾病诊断的内镜技术主要包括EUS引导下的细针穿刺抽吸术（endoscopic ultrasonographyguided fine-needle aspiration，EUS-FNA）、EUS引导下细针穿刺活检术（endoscopic ultrasonographyguided fine-needle biopsy，EUS-FNB）、EUS弹性成像（endoscopic ultrasonography elastography，EUSEG）、对比增强EUS（contrast-enhanced endoscopic ultrasonography，CE-EUS）和共聚焦激光显微内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE）。

1.1 超声内镜技术在胰腺癌诊断中的应用

胰腺癌恶性程度高，早期诊断困难，5 年生存率不足10%[3]。US、CT和MRI是最常用于胰腺癌临床诊断的影像学手段。在一项涵盖了22项研究总计1 170例患者的统计中，EUS在胰腺癌诊断中的中位灵敏度为94%，这明显高于CT（74%）、MRI（79%）和US（67%）[4]。另外一项研究收集了206例临床考虑胰腺癌但是CT未发现明显占位的患者资料，其meta分析结果显示，70%（144 例）的受试者被确定存在胰腺肿块，平均直径为（21.0±1.2）mm，其中42.2%（87例）为胰腺癌[5]。这些研究表明EUS在胰腺癌的诊断，尤其是小胰腺癌的诊断方面具有明确的优势。另外，自从1992 年首次报道了EUS-FNA/FNB在胰腺疾病诊断中的应用以后，目前EUS-FNA/FNB在胰腺癌中的诊断价值已被广泛认可。因为可通过EUS引导下穿刺获得胰腺癌的病理诊断，所以EUS-FNA/FNB将胰腺癌诊断的灵敏度和特异度分别提高至91%～93%和93%～98%[6]。由此可见，EUS和基于EUS的技术（如FNA/FNB）在胰腺癌诊断中发挥着重要作用。近年来许多胰腺内镜中心采用快速现场病理评估技术（rapid on-site evaluation，ROSE）来提高胰腺实性病变EUS-FNA的准确率和敏感度。ROSE技术的核心是在内镜穿刺操作的现场对穿刺获取的标本进行显微镜下的初步病理观察，以明确获得的组织是来自正常胰腺还是目标病灶，必要时可以重复穿刺，尽量减少假阴性结果。

最近的一项RCT研究显示，ROSE组的准确率为94.8%，无ROSE组准确率为70.1%（P＜0.001）；ROSE组敏感度为94.4%，无ROSE组敏感度为65.1%（P＜0.001）。ROSE对胰腺实性病变的EUS-FNA有重要价值，建议需要提高EUS-FNA准确率的医疗中心开展ROSE。

1.2 超声内镜技术在胰腺囊性肿瘤诊断中的应用

随着影像技术的提高，胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCNs）被越来越多地检出。据报道，在不同种族人群中，其检出率在1.9%～49.1%[7]。PCNs主要被分为4种类型：浆液性囊性肿瘤（serous cystic neoplasms，SCN）、黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasms，MCN）、胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN）、实性假乳头状瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）[8]。SCN一般被认为是良性的，SPN具有低度恶性潜能。而IPMN和MCN是黏液性肿瘤，有恶变潜能[9]。因此，正确区分不同类型的囊性肿瘤及识别其恶变征象对于胰腺疾病的治疗和预后尤为重要。

CT和MRI通常被用于评估PCNs。CT在胰腺囊性肿瘤良恶性诊断中的准确率约为71%～78%，而MRI区分良性和恶性囊肿的准确率为55%～76%。而在诊断 IPMN 和其他囊肿类型胰腺疾病的敏感度方面，MRI优于CT（96%vs80%）[10]。因此CT、MRI在评估PCNs中的表现仍不佳，有待其他辅助检查的进一步完善。EUS因能够检测PCNs恶变的高危因素，识别囊内微结构，如壁结节、增厚的隔膜或黏液等，被推荐作为CT、MRI的其他辅助方式[11]。有报道称，EUS区分良性和恶性囊肿的准确率为65%～96%[12]。相较于单纯EUS，CE-EUS被认为具有更好的检测壁结节的能力[13]。Zhong等[14]的研究表明，CE-EUS鉴别PCNs的准确度超过92%，远高于CT（76.9%）、MRI（78.9%）和EUS（84.2%）。EUS-CLE可通过特殊荧光剂，进行实时体内显微成像以评估黏膜内血管、组织连接及细胞成分等。Anand等[15]认为，细针型CLE可以提高胰腺囊性疾病亚型诊断的准确率和特异度。由此可见，EUS在胰腺囊性疾病诊断中的作用重大，且CE-EUS、EUS-CLE等可以对病变特征进行补充，从而进一步提高诊断效能。

2 内镜技术在胰腺疾病外科治疗中的应用

2.1 内镜引导下的引流

2.1.1 胰腺假性囊肿的引流

假性囊肿是胰腺炎或胰腺手术后最常见的并发症。广义的“胰腺假性囊肿”包括胰腺假性囊肿（pancreatic pseudocyst，PPC）和包裹性坏死（walledoff necrosis，WON）。尽管两者在影像学表现及成分上存在不同，但是两者在外科治疗的原则和方法上具有共通性，因此在本文中我们将PPC和WON合并阐述。一般认为，当PPC/WON直径超过6 cm、囊肿持续存在6周以上及合并囊内感染、出血、压迫周围脏器等并发症时，囊肿便不易自行吸收，需要引流干预[16]。相比于传统的外科手术引流方式，内镜下的引流方式具有微创、并发症少、复发率低等优势，目前已成为胰腺外科治疗PPC/WON的重要方法[17]。

对于与主胰管相通或者继发于慢性胰腺炎的PPC/WON，可选择ERCP放置胰管支架引流使胰液重新引流回肠道[18]。对于与主胰管关系不明确的PPC/WON，可以考虑在EUS引导下经胃肠壁穿刺引流使假性囊肿的积液引流到肠道。EUS引导下的穿刺引流因其成功率高，且并发症少，目前作为内镜引流的首选治疗技术[19]。它可以通过超声探头分辨囊液的成分来区分PPC和WON，并且可以进行囊内和囊肿周围血管的探测，避开血管选择最佳的穿刺点进行穿刺。但是需要针对不同的囊肿类型，选择置入不同的引流支架。如成分单一的单纯的PPC，可放置1 根或者多根直径7～10 Fr（2～3 mm）的双猪尾塑料支架。有研究表明，单根7 Fr塑料支架引流的单纯性PPC，治疗成功率也可达100%，与使用更大或多个支架的成功率和长期随访结果相当[20]。当然也有研究表明，塑料支架在PPC引流过程中更容易出现移位、脱落、闭塞和感染等并发症[21]。近期有研究报道，双腔固定金属支架（lumen-apposing metal stent，LAMS）用于PPC/WON引流成功率较塑料支架更高，并发症发生率更低，尤其适用于坏死物成分较多的WON引流[22]。而且LAMS孔径较大，后续还可以行内镜下坏死组织清除术。总之，根据囊肿的来源、位置和大小等因素，PPC/WON的治疗也需要制定个性化的方案。EUS技术尤其是LAMS的应用为假性囊肿的治疗提供了全新的选择。笔者所在单位采取以上技术成功治疗了数十例继发于外科手术和胰腺炎的假性囊肿，获得丰富的经验。

2.1.2 超声内镜引导下的胰管引流

超声内镜引导下胰管引流（endoscopic ultrasound guided-pancreatic duct drainage，EUS-PDD）对于内镜医师来说是最具技术挑战性的手术之一。自从François等于2002年首次报道了EUS-PDD，国际上相关研究便不断被报道[23]。EUS-PDD最常见的适应证是传统内镜逆行胰管造影（endoscopic retrograde pancreatography，ERP）引流失败或手术后解剖结构改变的胰管高压患者。胰管高压常见的原因有慢性胰腺炎相关的胰管狭窄及结石、胰管断裂，以及外科术后胰肠吻合口狭窄等[24]。

慢性胰腺炎相关的胰管狭窄及结石的治疗策略为祛除结石、通畅引流、降低胰管压力。通常首选体外冲击波碎石和ERP引流治疗，对于上述治疗措施失败的患者可考虑外科手术治疗[25]。当患者无法耐受外科手术，可选择EUS-PDD作为潜在治疗手段。一项关于胰管狭窄ERCP失败后行EUS-PDD的多中心国际合作研究表明，其技术成功率可达89%，总体临床缓解率达81%[26]。这需要进一步的前瞻性研究来评估其远期效果。

胰肠吻合口狭窄是胰十二指肠切除术后导致胰管高压的主要原因。如需到达胰肠吻合口，需用小肠镜辅助完成ERP（enteroscopy-associated ERP，e-ERP）。在一项纳入Whipple术后接受e-ERP的35例患者和EUS-PDD的40例患者对比研究中，研究者发现两项技术的成功率分别为20%和92.5%，临床缓解率分别为23.1%和87.5%。这表明，相较于e-ERP，EUS-PDD在解决Whipple术后胰肠吻合口狭窄导致的胰管高压方面优势更加明显[27]。另外，在一项对24 例接受术后胰瘘引流的患者研究中，5 例患者进行了EUS-PDD，其余19例患者接受经皮引流术，结果表明EUS-PDD和经皮引流术均取得了100%的技术成功，EUS-PDD短期和长期临床缓解率均为100%，而经皮引流术的短期和长期临床缓解率分别为61.1%和83%[28]。随着EUS-PDD技术的发展和成熟，EUS-PDD有望成为胰肠吻合口狭窄伴胰管高压及术后胰瘘患者的一线治疗方案。

2.2 留置胰管支架预防和降低手术后的胰瘘

随着影像技术的发展，胰腺肿瘤的检出率明显提高。传统的胰腺肿瘤切除方式对胰腺肿瘤的根治效果较为理想，但是以创伤大、出血多、并发症发生率高等为代价。对于良性或低度恶性潜能的胰腺肿瘤，尽可能地减小手术创伤及保留胰腺功能成为越来越多医疗机构关注的重点。

胰腺功能保留性手术主要有保留十二指肠的胰头切除术、胰腺节段切除术和胰腺肿瘤剜除术。而在这其中，胰腺肿瘤剜除术创伤最小、保留的胰腺实质最多，但其术后胰瘘的发生率可达20%～50%。因此，不少学者通过术前预置或术中留置胰管支架来减少胰管损伤及降低术后胰瘘发生率。Xu等[29]认为，肿瘤与主胰管间距＜（2～3）mm为胰瘘的独立危险因素，对于这类患者术前内镜下置入胰管支架可显著降低术后胰瘘发生率（支架组与非支架组术后胰瘘发生率分别为37.5%和71.4%，P=0.028）。而在徐强等[30]对9 例胰管支架置入的病例分析中，其术后胰漏的发生率高达55.6%，这可能与该研究中的肿瘤均位于胰头、胰颈，肿瘤距离主胰管距离很近[（1.40±0.58）mm]有关。也有个例报道表明，当术中发生胰管损伤，置入胰管支架，可帮助修补并减少术后并发症的发生率。Kokudo等[31]报道了1例胰岛素瘤剜除术的病例，术中切除一段2 cm主胰管，置入支架后用6-0 PDS端端吻合胰管，同时将两侧断面缝合关闭，术后未发生并发症。丁国平等[32]报道了1例接受局部剜除术的胰颈部SPN，术中因肿瘤压迫胰管，分离后胰管出现损伤；术中置入胰管支架后，将破口两端靠近后缝合，术后少量胰瘘通过腹腔引流管引流后自行好转，未出现腹腔感染、出血等严重并发症。由此可见，利用术前预置或术中留置胰管支架，能够有效帮助外科医师在施行胰腺肿瘤摘除术时更好地识别主胰管并保护其连续性，且能预防术后严重胰瘘的发生，降低相关并发症发生率。

2.3 内镜引导下胰腺肿瘤介入治疗

2.3.1 内镜超声引导下射频消融（endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation，EUS-RFA） EUS-RFA是一种新型的肿瘤治疗方法，被视为胰腺肿瘤的潜在治疗选择。EUS-RFA正在成为治疗胰腺神经内分泌肿瘤的安全有效的方法。一项纳入11项研究包含292 例胰腺神经内分泌肿瘤患者的meta分析显示，EUS-RFA的技术成功率为99.2%，完全放射学反应率为87.1%，部分放射学反应率为11.4%，临床缓解率达94.9%；而不良反应的发生率为20%，大多都是轻度到中度，重度不良反应发生率仅为0.9%[33]。这表明，EUS-RFA为胰腺神经内分泌肿瘤的治疗提供了一种可行的方法，具有出色的技术成功率、高放射学反应率和临床缓解率，以及可接受的不良反应率。另一项有关EUS-RFA在胰岛素瘤治疗中的研究发现，EUS-RFA不良反应的发生率明显低于外科手术，分别为18.0%和61.8%。在严重不良反应的发生率方面，EUS-RFA无严重不良反应发生，明显低于外科手术的15.7%。EUS-RFA和外科手术的临床有效率分别是100%和95.5%，两者差异无统计学意义[34]。这表明EUS-RFA比手术更安全，对于胰岛细胞瘤的治疗也非常有效；如果随机临床试验得到进一步证实，EUS-RFA有望成为散发胰岛素瘤的一线治疗方案。Khoury等[35]分析了8项研究中121例接受EUS-RFA的胰腺癌患者，其不良反应发生率为13%，且大多数为轻度，但是并未提示该技术对胰腺癌患者的远期生存有帮助；研究者同时对4 项研究涉及38例接受EUS-RFA的胰腺囊性疾病患者进行分析，其不良事件大多是轻微的，发生率为9.1%，囊肿完全或部分放射学反应率为36.8%。尽管EUSRFA在胰腺神经内分泌瘤和胰岛素瘤治疗中的安全性和有效性均很显著，但仍需要进行多中心前瞻性试验才能将这种治疗方案作为一线治疗方案。

2.3.2 内镜超声引导下细针注射（endoscopic ultrasonography-guided fine-needle injection，EUSFNI）EUS-FNI是在EUS引导下通过FNA针递送各种抗肿瘤药物的一种技术。Chang等[36]首次应用EUS-FNI将细胞植入物注射进入8 例不可切除胰腺癌患者的肿瘤中，结果表明无与手术相关的并发症发生，有2例部分缓解和1例轻微缓解，中位生存期为13.2个月。由于这项研究证明了EUS-FNI的安全性和可行性，后续涌现了多项研究涉及多种药物或制剂用于EUS-FNI治疗局部晚期或不可切除的胰腺癌。其中最大的一项是由Herman等[37]开展的通过注射TNFerade生物制剂联合5-氟尿嘧啶和放疗治疗局部晚期胰腺癌的Ⅲ期临床试验，结果显示通过EUSFNI注射TNFerade的患者与未注射的患者相比，并未获得生存获益，其中位总生存期是10个月。该结果表明EUS-FNI对胰腺癌患者的生存获益不确切，有待更多的临床试验和相关新的注射制剂的应用，为该技术在胰腺癌患者治疗中的应用提供更多证据。

2.3.3 EUS引导下放射性粒子植入 EUS引导下放射性粒子植入是一种超声内镜引导下将具有治疗作用的放射源植入肿瘤内部，让其持续放出射线摧毁肿瘤细胞的治疗手段。Sun等[39]在猪模型中进行EUS引导下粒子植入至胰腺肿瘤，所有粒子均成功植入，未发生迁移，没有明显的并发症[38]。接着该团队对15例不可切除的胰腺癌患者进行了可行性研究，结果显示30%的患者具有临床获益，20%的患者出现了胰腺炎和胰周液体积聚等并发症。Li等[40-41]的研究表明，125I粒子植入术联合化疗可以延长局部晚期胰腺癌以及胰腺癌肝转移患者的生存时间，缓解疼痛并提高生活质量。由此可见，EUS引导下粒子植入可以作为不可切除胰腺癌相对安全且有获益的治疗方式。

3 小结与展望

内镜技术日趋成熟，并在胰腺外科诊治中发挥重要作用。相较于传统影像学方法如US、CT和MRI，它提高了胰腺肿瘤的诊断准确率，为后续胰腺外科精准治疗提供了诊断依据。同时，随着其衍生介入技术理论和实践的完善和发展，内镜技术在胰腺手术前留置胰管支架、胰腺术后并发症的处理及胰腺肿瘤介入治疗等方面体现出了其特有的优势。胰腺外科的微创理念已经深入人心，内镜技术的发展日新月异。将胰腺外科微创技术和内镜技术结合应用必将精准微创治疗推向另一个高度，并让更多的患者能够从中获益，享受更加安全、有效、微创和精准的治疗。