益肾化湿颗粒联合达格列净治疗糖尿病肾病脾肾气虚证临床研究

张瑞霞，左来孟，宋琼

新乡市第一人民医院肾病风湿免疫科，河南 新乡 453000

糖尿病肾病（DN）为糖尿病常见的微血管并发症，治疗难度较大，若不及时控制病情将可能导致慢性肾脏病或终末期肾病[1-2]。达格列净为新型抗糖尿病药物，具有降糖、肾脏保护等多重功效，但单用疗效欠佳，且长期使用可能会诱发低血糖等不良反应[3]。中医将DN 归属于肾消、水肿等范畴，病机为脾肾气虚，脾主运化水谷精微，外感水湿、困遏脾阳，脾不升清，则谷气下流，外泛为肿；肾主藏精，肾虚则封藏失司，精微下注则出现蛋白尿，临床治疗以健脾益肾、升阳除湿为主[4-5]。益肾化湿颗粒是以李东垣《脾胃论》升阳益胃汤为底方研制而成的中成药，具有升阳补脾、益肾化湿、利水消肿的功效，临床被广泛用于肾脏疾病治疗[6-7]。本研究观察益肾化湿颗粒联合达格列净治疗脾肾气虚证DN的临床疗效及对血小板反应蛋白1（TSP-1）、可溶性Axl 受体酪氨酸激酶（sAxl）水平的影响。结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合文献[8]中DN 诊断标准。在3 个月内患者2 次检测均满足尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g 或尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h；肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2），持续超过3 个月。符合上述任意1 项即可确诊。

1.2 辨证标准符合脾肾气虚证辨证标准[9]。主症：腰脊酸痛，大便溏薄，面足水肿；次症：小便清长，纳呆脘满，疲倦乏力。舌脉：舌质淡红有齿痕，苔薄白，脉细。

1.3 纳入标准符合诊断、辨证标准；血糖控制平稳，糖化血红蛋白（HbA1c）＜8.0%；患者签署知情同意书。

1.4 排除标准合并全身性感染、恶性肿瘤、肺功能不全、糖尿病其他并发症；高血压肾病及其他类型肾脏疾病；既往有酗酒史、药物滥用史或过敏史；近1 周内服用降糖药物或接受相关治疗方案。

1.5 一般资料选取2022 年3 月—2023 年7 月在新乡市第一人民医院就诊的DN 脾肾气虚证患者88 例，采用随机数字表法分为观察组与对照组各44 例。观察组男23 例，女21 例；年龄43～69 岁，平均（51.26±4.78）岁；糖尿病病程2～12 年，平均（5.67±1.25）年。对照组男25 例，女19 例；年龄42～70 岁，平均（51.22±4.73）岁；糖尿病病程2～13 年，平均（5.58±1.29）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经新乡市第一人民医院医学伦理委员会审批通过（2023060202）。

2 治疗方法

2.1 对照组给予达格列净片（北京福元医药股份有限公司，国药准字H20213836）治疗，每天1 次，每次10 mg，早晨服用。

2.2 观察组在对照组基础上给予益肾化湿颗粒（广州康臣药业有限公司，国药准字Z20090250）冲服，每次1 袋，每天3 次。

2 组均连续治疗60 d。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①中医证候积分。参考文献[10]拟定中医证候积分量表标准，量表内容包括水肿、气短乏力、腰膝酸软、咽干口渴等，每个症状根据症状的无（0 分）、轻（1 分）、中（2 分）、重度（3 分）4 级计分，分数越高症状越严重。②肾脏功能指标。采集患者清晨中段新鲜尿液及24 h 尿液，采用博士泰全自动特定蛋白分析仪BA400 检测2 组治疗前后尿液UACR、UAER、eGFR 水平。③血糖指标。采集患者静脉血5 mL，离心取血清，采用日立7600 型全自动生化分析仪检测2 组治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）及HbA1c。④TSP-1、sAxl 水平。采集患者静脉血5 mL，离心取血清，采用酶联免疫吸附法试剂盒（上海晶风生物科技有限公司、武汉菲恩生物科技有限公司）检测2 组治疗前后血清TSP-1、sAxl 水平，步骤按照试剂盒说明书严格操作。⑤临床疗效。⑥不良反应。记录2 组低血糖、白细胞减少、转氨酶升高等不良反应发生情况。

3.2 统计学方法所有数据均采用SPSS23.0 软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准显效：治疗后，患者临床症状基本消失，血糖、HbA1c 下降1/3 或恢复正常，UAER 下降到正常或较治疗前减少≥1/2，UACR 较治疗前减少≥1/2，肾功能基本恢复正常；有效：治疗后，患者临床症状较治疗前好转，UAER、血糖、HbA1c 有所下降但未达到显效标准，UACR 较治疗前下降＜1/2；无效：治疗后，患者临床症状未改善或恶化，实验室指标无变化或升高[11]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。观察组总有效率93.18%，高于对照组77.27%（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后中医证候积分及血清TSP-1、sAxl 水平比较见表2。2 组治疗前中医证候积分及血清TSP-1、sAxl 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候积分及血清TSP-1、sAxl 水平低于治疗前（P＜0.05），且观察组上述中医证候积分及血清指标低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后中医证候积分及血清TSP-1、sAxl 水平比较（±s）

表2 2 组治疗前后中医证候积分及血清TSP-1、sAxl 水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

sAxl（ng/mL）45.34±5.18 26.47±4.15①②45.40±5.11 29.32±4.26①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数44 44 44 44中医证候积分（分）10.95±2.34 2.57±0.13①②10.89±2.41 3.13±0.16①TSP-1（ng/mL）310.53±46.27 245.37±23.14①②311.25±45.13 268.52±26.58①

4.4 2 组治疗前后UACR、UAER、eGFR 水平比较见表3。2 组治疗前UACR、UAER、eGFR 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组UACR、UAER 水平均低于治疗前（P＜0.05），eGFR水平高于治疗前（P＜0.05）；且观察组UACR、UAER水平低于对照组（P＜0.05），eGFR 水平高于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后UACR、UAER、eGFR 水平比较（±s）

表3 2 组治疗前后UACR、UAER、eGFR 水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

eGFR[mL/（min·1.73 m2）]64.32±4.26 76.84±4.73①②64.58±4.14 72.53±4.51①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数44 44 44 44 UACR（mg/g）74.85±7.54 38.43±4.65①②75.23±7.38 51.22±4.73①UAER（mg/24 h）89.45±6.37 41.23±5.64①②89.54±6.22 48.64±5.31①

4.5 2 组治疗前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比较见表4。2 组治疗前HbA1c、FBG、P2hBG 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组HbA1c、FBG、P2hBG 水平均低于治疗前（P＜0.05），且观察组上述3 项指标低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比较（±s）

表4 2 组治疗前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

P2hBG（mmol/L）12.35±0.58 9.11±0.43①②12.14±0.49 9.70±0.32①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数44 44 44 44 HbA1c（%）7.39±0.35 6.14±0.51①②7.36±0.43 6.92±0.53①FBG（mmol/L）8.16±0.47 6.13±0.48①②8.12±0.56 6.74±0.29①

4.6 2 组不良反应发生率比较见表5。2 组不良反

表5 2 组不良反应发生率比较例（%）

应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

5 讨论

DN 病因复杂多变，其与遗传、缺血缺氧、氧化应激等多种因素有关，一旦发病不仅会加重糖尿病病情，还可能导致肾功能衰竭等不良预后结局[12]。达格列净属钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i），较传统降糖药物，该药物能够直接作用于肾小管，通过有效抑制肾小管对葡萄糖重吸收，促使尿糖排泄，达到降血糖的目的，故选择其作为本研究的阳性对照药[13]。益肾化湿颗粒为肾病常用治疗中成药，方中黄芪、人参补中益气、升阳益胃，共为君药。清半夏燥湿降逆，白术补脾化湿，茯苓、泽泻渗湿利水，共为臣药；羌活、独活、防风祛风除湿，柴胡升阳祛风，黄连、陈皮清热除湿，共为佐药；炙甘草调和诸药，为使药。诸药共奏益气升阳、健脾益胃、化湿清热之效。本研究中观察组总有效率高于对照组，中医证候积分低于对照组，提示益肾化湿颗粒联合达格列净治疗的疗效更显著，有助于减轻患者临床症状。

DN 主要表现为eGFR 的下降和蛋白尿的出现，其中UACR、UAER 能够有效反映微量的尿蛋白异常，与病情发展存在密切关系。FBG、P2hBG、HbA1c 为临床血糖常见检测指标，与DN 原发疾病病情进展关系密切，当肾功能损伤得到显著控制时，对于原发糖尿病病情缓解也有着一定疗效。本研究发现，观察组eGFR 高于对照组，UACR、UAER、FBG、P2hBG、HbA1c 水平低于对照组，提示益肾化湿颗粒联合达格列净治疗能够改善患者肾功能，控制血糖水平。傅奕等[14]研究发现益肾化湿颗粒辅助治疗可以调节患者尿微量蛋白尿水平，保护肾功能。现代研究发现达格列净除了具有降低血糖及改善血糖代谢作用外，还可通过抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3/胱天蛋白酶-1 信号通路活化以起到保护肾脏作用[15-16]。现代药理研究发现黄芪主要成分黄芪多糖和黄芪苷等成分具有调节免疫功能、抗氧化、抗炎等作用，能够减轻DN 小鼠肾组织血管内皮损伤，改善肾功能和减轻肾脏病变[17]；人参的有效成分皂苷具有显著代谢调控作用，对于控糖效果较为理想[18-19]；白术有调节免疫功能、抗氧化的作用，能够减轻氧化应激对肾脏的损害[20]。

TSP-1 为细胞外基质蛋白，广泛存在于人的组织中，参与细胞黏附、增殖和凋亡的调控过程[21-22]；sAxl 是一种细胞表面受体酪氨酸激酶，与肾脏功能减退存在密切关系[23-24]。研究发现TSP-1、sAxl 在DN 肾损伤中呈现高表达，能够通过激活转化生长因子-β1（TGF－β1）信号通路参与疾病发病过程[25]。本研究结果显示，观察组TSP-1、sAxl 水平低于对照组，说明益肾化湿颗粒能够下调TSP-1、sAxl 表达，抑制患者肾损伤，发挥肾功能保护作用。益肾化湿颗粒可以通过下调TSP-1 和sAxl 的表达水平，调节肾小球病变、纤维化和炎症反应，保护肾脏功能[26]。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示益肾化湿颗粒联合达格列净治疗安全性较高。

综上所述，益肾化湿颗粒联合达格列净治疗DN脾肾气虚证，能够改善患者肾脏功能，控制患者血糖，降低TSP-1、sAxl 水平，安全性较高。