六君子汤治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期肺脾气虚证临床研究

王玉喜，姜宜惠

杭州市临安区中医院，浙江 杭州 131300

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见的慢性气道炎症性疾病，若不给予有效治疗方案，日久可引起肺源性心脏病、呼吸衰竭等。COPD 稳定期的临床治疗目标在于缓解患者的症状体征、改善运动耐量以及防止疾病进展，干预措施包括生活方式干预、药物、氧疗、康复治疗等，但仍无法达到理想控制效果[1]。中医辨治COPD 稳定期患者已获得广泛肯定，认为脏腑气血状态在COPD 的发生、诊疗预后中尤为关键，而“肺为主气之枢，脾为生气之源”，脾胃为气血生化之源，肺脾气虚是COPD 稳定期患者的重要病机之一[2]。六君子汤出自《医学正传》，具有益气健脾、燥湿化痰的功效。Meta 分析显示六君子汤是治疗肺脾气虚型COPD 稳定期的有效方剂[3]。COPD 患者体内普遍存在免疫失衡，细胞因子、趋化因子大量产生使机体免疫耐受遭到破坏，免疫效应细胞激活；辅助性T 细胞17（Th17）是新近发现的一种CD4+淋巴细胞亚群，其介导的免疫应答反应发挥了重要作用，如Th17 细胞主要分泌白细胞介素-17（IL-17）等细胞因子介导自身免疫应答，促进病情进展[4]。基于网络药理学研究证实了六君子汤可能通过抗炎、抗氧化、改善气道重塑、改善肺部组织、减轻损伤等途径对COPD 起到积极治疗作用[5]。本研究观察在常规干预措施的基础上采取六君子汤治疗COPD 稳定期肺脾气虚证患者的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（实践版·2018）》[6]中COPD 稳定期的诊断标准。吸入支气管扩张剂后，第1 秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）＜70%且可排除其他原因所致不完全可逆气流受限者（必须）；存在慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难、桶状胸等症状体征（可有）；患者多数有吸烟史，或者有职业性或环境有害物质接触史，或者有害气体接触史，或者室内有生物燃料使用史；可能存在家族聚集史。排除可以引起类似症状和气流受限的其他疾病：如支气管哮喘、支气管扩张、充血性心力衰竭等。

1.2 辨证标准参考《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）》[7]中肺脾气虚证的辨证标准。症见：①咳嗽或喘息、气短，动则加重；②神疲、乏力或自汗，动则加重；③恶风，易感冒；④纳呆或食少；⑤胃脘胀满或腹胀或便溏；⑥舌体胖大或有齿痕，舌苔薄白或白腻，脉沉细或沉缓或细弱。具备①②③中2 项+④⑤⑥中2 项，即可辨证。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；年龄40～80 岁；COPD 分级属Ⅱ～Ⅳ级；参与本次研究前1 个月内未进行相关治疗或者参与其他临床试验；无脾、肝、肾等严重功能不全；患者均知情本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准属COPD 急性发作；凝血功能障碍；对本组试验所用药物过敏；临床资料不全；同时合并有支气管哮喘、肺结核等肺系疾病。

1.5 一般资料选取2020 年12 月—2022 年4 月于杭州市临安区中医院住院的COPD 稳定期肺脾气虚证患者60 例为研究对象，按照随机数字表法分为常规组与六君子汤组各30 例。常规组男18 例，女12 例；年龄50～78 岁，平均（68.15±7.74）岁；平均COPD 病程（4.37±0.58）年；病情程度：肺功能Ⅱ级19 例，Ⅲ级9 例，Ⅳ级2 例。六君子汤组男16 例，女14 例；年龄49～77 岁，平均（67.98±7.73）岁；平均COPD 病程（4.44±0.59）年；病情程度：肺功能Ⅱ级15 例，Ⅲ级12 例，Ⅳ级3 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经杭州市临安区中医院医学伦理委员会批准。

2 治疗方法

2.1 常规组参考COPD 诊疗指南进行常规干预措施[6]。布地奈德福美特罗粉吸入剂（瑞典阿斯利康制药有限公司，国药准字H20160447，规格：160 μg/4.5 μg/吸×60 吸），每天2 次，每次1～2 吸，经口吸入；噻托溴铵粉吸入剂（德国勃林格殷格翰制药有限公司，国药准字H20140933，规格：18 μg×10 粒），每天1 次，每次1 吸，经口吸入。

2.2 六君子汤组在常规组基础上内服六君子汤。处方：党参20 g，茯苓15 g，（炒）白术30 g，半夏12 g，陈皮9 g，（炙）甘草6 g。每天1 剂，由杭州市临安区中医院中药房煎药室制备，水煎取汁300 mL，分2 袋，采用塑料真空包装保存备用，早晚各服用1 袋。

2 组均治疗12 周。期间嘱病人避免受凉，戒烟，以及避免被动吸烟、吸入刺激性气体等。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①肺功能。采取肺功能检测仪测定治疗前后全部病人的FEV1、FVC，计算FEV1/FVC。②中医证候积分。治疗前后参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]对2 组气短、神疲乏力、恶风、易感冒、纳呆、胃脘胀满或便溏症状严重程度按正常、轻、中、重分别计0、1、2、3 分。③外周血Th17 含量。治疗前后抽取2 组晨起空腹外周血3 mL，肝素钠抗凝6 h，梯度离心，制备细胞悬液，流式细胞仪检测CD3+CD8-IL17+为Th17 细胞。④血清IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平。治疗前后抽取2 组清晨空腹静脉血3 mL，3 000×g离心10 min，冷藏血清，采用酶联免疫吸附法测定血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平。⑤临床疗效。

3.2 统计学方法采用SPSS22.0 统计学软件分析数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用成组t检验，同组治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]拟定。治愈：FEV1增加≥35%，中医证候积分下降≥95%；显效：25%≤FEV1增加＜35%，70%≤中医证候积分下降＜95%；有效：15%≤FEV1增加＜25%，50%≤中医证候积分下降＜70%；无效：FEV1测定值无改善或加重，中医证候积分下降＜30%。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组治疗前后FVC、FEV1、FEV1/FVC 比较见表1。治疗前，2 组FVC、FEV1、FEV1/FVC 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组FVC、FEV1、FEV1/FVC 均升高（P＜0.05），且六君子汤组高于常规组（P＜0.05）。

表1 2 组治疗前后FVC、FEV1、FEV1/FVC 比较（x±s）

4.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表2。治疗前，2 组气短、神疲乏力、恶风、易感冒、纳呆、胃脘胀满或便溏等中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组上述中医证候积分均下降（P＜0.05），且六君子汤组均低于常规组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与常规组治疗后比较，P＜0.05

胃脘胀满或便溏2.11±0.27 1.51±0.12①2.14±0.22 1.23±0.16①②组 别常规组六君子汤组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30气短2.09±0.27 1.45±0.13①2.04±0.22 1.13±0.16①②神疲乏力2.21±0.36 1.47±0.10①2.16±0.22 1.06±0.14①②恶风2.29±0.24 1.63±0.19①2.31±0.27 1.41±0.13①②易感冒2.00±0.24 1.49±0.18①1.99±0.26 1.31±0.13①②纳呆2.17±0.19 1.71±0.13①2.19±0.21 1.49±0.17①②

4.4 2 组临床疗效比较见表3。治疗后，六君子汤组总有效率93.33%，高于常规组67.67%（P＜0.05）。

表3 2 组临床疗效比较例

4.5 2 组治疗前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比较见表4。治疗前，2 组外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量均下降（P＜0.05），且六君子汤组低于常规组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比较（±s）

表4 2 组治疗前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与常规组治疗后比较，P＜0.05

GM-CSF（pg/mL）231.37±25.09 74.73±8.92①230.98±25.04 47.37±6.21①②组 别常规组六君子汤组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 Th17（%）5.37±0.69 3.74±0.43①5.29±0.68 2.25±0.37①②IL-17（pg/mL）55.18±7.07 30.77±4.60①55.09±7.06 21.31±3.67①②TNF-α（ng/mL）90.47±10.91 43.77±5.61①89.95±10.85 37.44±5.22①②

5 讨论

COPD 稳定期归属于中医学喘病、肺胀等范畴。为本虚标实之证，病位在肺，但与脾、肾诸脏联系密切，肺脾气虚为常见证型之一[9]。COPD 稳定期作为一种肺系痼疾，迁延不愈，可致肺虚，脾土为肺金之母，肺病日久，子耗母气，引起肺脾气虚[10]。如《石室秘录》中记载：“治肺之法，正治甚难，当转治以脾，脾气有养，则土自生金，咳嗽自已。”治疗宜补肺健脾、降气化痰。《医学正传》中首次记载了六君子汤，该方基于《太平惠民和剂局方》中的四君子汤，另加陈皮和半夏而成。六君子汤中党参作为君药，具有健脾益肺、补中益气之效；白术和茯苓作为臣药，可健脾利湿；同时在方中配以半夏以燥湿消痰。鉴于半夏有毒，故以生姜制之。生姜还能和胃止呕，配合陈皮以理气化痰，起到协助作用。甘草和大枣作为使药，辅以和胃安中。该方能够健脾益气，化痰止咳。临床经常将此方用于治疗咳喘，特别适用于脾虚痰阻证的治疗。本研究结果显示，治疗后六君子汤组FEV1、FVC、FEV1/FVC 高于常规组，中医证候积分低于常规组，总有效率高于常规组，表明六君子汤治疗COPD 稳定期肺脾气虚证患者的效果确切。

COPD 是由多种炎症细胞因子参与的慢性气道炎症性疾病，持续、慢性气道炎症损伤气道功能，引起气道重塑和气流不可逆，破坏肺功能，降低运动耐力等[11]。Th17 主要功能是诱导炎症反应，其可合成、释放促炎性细胞因子如IL-17、TNF-α、GMCSF 等，在COPD 病情进展中发挥重要作用[12]。COPD 稳定期病人外周血Th17 细胞比例高于吸烟者和正常对照者，并与肺功能指标呈负相关，且伴随气流受限Th17 细胞含量亦有所增加[13]。在Th17 细胞合成分泌的炎性细胞因子中IL-17 具有招募中性粒细胞的前炎性细胞因子的作用，介导多种细胞分泌炎性因子，参与气道炎症反应，在气道慢性炎症的发病机制中起着重要作用；同时IL-17 亦能促使气道黏液腺分泌大量黏液，增加气道的高反应性，从而在气道重塑的过程中发挥重要的作用[14]。TNF-α 对肺泡和小气道平滑肌细胞的完整性有损坏作用，并可促进支气管重塑，从而对气道气流的稳定性有负面影响[15]。GM-CSF 是一种炎症反应条件下由损伤后的内皮细胞分泌的炎症因子，能维持单核-巨噬细胞的增殖、分化，其水平上调能有效评价机体的炎症反应[16]。本研究结果显示，治疗后六君子汤组外周血Th17 含量及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平低于常规组，表明六君子汤治疗COPD 稳定期患者可有效下调Th17 细胞含量及炎性细胞因子水平，抑制炎症反应。

综上，六君子汤联合西医常规措施治疗COPD 稳定期肺脾气虚证患者的疗效明显，能有效下调外周血Th17 含量以及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平，抑制炎症反应，从本质上缓解疾病进程。