加味痛泻要方治疗腹泻型肠易激综合征肝郁脾虚证的临床疗效观察

沈正寅， 单静怡， 朱凌宇

（上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科，上海 200032）

腹泻型肠易激综合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）是一种常见的功能性胃肠病，为肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）的亚型之一，临床表现为慢性及反复发作的腹泻，以及伴有与排便相关的腹痛。全球范围内的IBS患者中，IBS-D亚型占比为23.4%，而在我国广东地区IBS 患者中约74.1%为IBS-D[1]，是我国最常见的亚型。传统的病原学概念关注肠道运动异常、内脏感觉异常、脑-肠相互作用及心理压力等因素，现在认为肠道免疫系统的激活、肠道渗透性的改变以及肠道微生物菌群的改变也可能是导致IBS的重要因素[2]。

中医认为，IBS-D 属“腹痛”“泄泻”范畴，其病位在肠，发病主脏在脾，与肝、肾等相关。有关其病因病机，《黄帝内经·素问》曰：“清气在下，则生飧泄”[3]，若因饮食不节、情志失调、外邪内侵、劳役禀赋之患，加之脾胃虚弱，脾运失司，清阳不升，则可发为泄泻。明代李梴在《医学入门》中言：“腹中之痛，称为肝气……木郁不达，风木冲击而贼脾土，则痛于脐下”[4]；而明代吴昆在《医方考》中云：“泻责之于脾，痛责之于肝，肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故令痛泻”[5]，其描述符合IBS-D 典型的痛泻之症。由此可见，肝脾二脏及情志因素为本病致病的关键，也是本病区别于其他腹泻病症之处。沈淑华等[6]通过回顾近二十余年的文献，分析IBS-D 的中医证型与证候要素分布情况，发现肝脾不和是IBS-D发病的基本环节，而随着IBS-D 证候的动态变化，会逐步演变为脾肾阳虚、脾虚湿盛等证型。在治疗方面，IBS-D主要以祛湿化湿为纲，在此基础上医者们开辟了从肝脾论治、从肝脾肾同调论治、从情志论治、从风论治等不同治法思想。《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见（2017）》[7]中提出，IBS-D属肝郁脾虚证者治以痛泻要方，根据其组方来看，该方兼有疏肝、理气、燥湿、健脾的功效，但对于治疗肝郁脾虚型泄泻患者而言，加用健脾化湿药物或许能够产生更好的疗效。为此，本研究在痛要要方的基础上加大健脾、祛湿之力，组成加味痛泻要方，并采用随机对照方法，客观评价该方治疗IBS-D 肝郁脾虚证的临床疗效。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2023年2月～2023年5月上海中医药大学附属龙华医院门诊收治的60例IBS-D肝郁脾虚证患者为研究对象，根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将60 例患者随机分为治疗组和对照组，每组各30 例。本研究符合医学伦理学要求并通过上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会的审核批准（批准号：2023-LHXS-105号）。

1.2 诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准 参照罗马Ⅳ功能性胃肠病：肠-脑互动异常（第2 卷，中文翻译版）及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中有关IBS的诊断标准，且患者的粪便特征符合腹泻型。

1.2.2 中医辨证标准 参考《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见（2017）》[7]中肝郁脾虚证的辨证标准。

1. 3 纳入标准 ①符合IBS-D 的西医诊断标准（罗马Ⅳ标准）；②符合肝郁脾虚证的中医辨证标准；③年龄18～75 岁之间，性别不限；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①经检查证实为感染性腹泻、炎症性肠病、寄生虫感染、结直肠肿瘤、吸收不良综合征、乳糖不耐受（结合病史）以及其他系统性疾病等引起的腹痛腹泻患者；②合并严重循环系统、呼吸系统、造血系统、内分泌系统疾病或恶性肿瘤的患者；③精神病患者；④有临床意义的肝肾功能异常（相关指标大于正常值1.5倍）或心电图（ECG）异常的患者；⑤妊娠或准备妊娠以及哺乳期妇女；⑥过敏体质，或对多种药物和食物过敏，或已知对本研究所用药物及成分过敏的患者；⑦怀疑或确有酒精、药物滥用史的患者；⑧中、重度抑郁或焦虑状态[抑郁自评量表（SDS）评分≥63 分或汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14 分]，或认知功能障碍，不能给予充分知情同意的患者；⑨近2周内使用过治疗IBS-D的药物，或近1个月内参加其他临床试验的患者；⑩存在其他研究者认为不适合入选因素的患者。

1.5 治疗方法

1. 5. 1 对照组 给予匹维溴铵片口服治疗。用法：匹维溴铵片（得舒特，法国Abbott Healthcare SAS生产，批准文号：国药准字H20120127；规格50 mg/片），口服，每天3 次，每次1 片。疗程为4 周。

1.5.2 治疗组 给予加味痛泻要方治疗。方药组成：炒白术15 g、炒白芍12 g、陈皮9 g、防风6 g、党参9 g、淮山药15 g、茯苓15 g、厚朴6 g、葛根12 g、桔梗6 g、藿香9 g、扁豆花12 g。上述中药饮片均由上海中医药大学附属龙华医院中药房提供。每日1 剂，常规煎取约360 mL 药汁，分2 次于早晚饭后半小时温服，每次180 mL。疗程为4周。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 中医证候评分 参考《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见（2017）》[7]与《胃肠疾病中医症状评分表》[9]制定中医证候分级量化评分表，根据症状严重程度分无、轻度、中度、重度4级，主症分别计为0、2、4、6 分，次症分别计为0、1、2、3 分，各项评分之和为其中医证候积分。观察2 组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1. 6. 2 生活质量评估 采用IBS 生活质量量表（IBS-QOL）评分评估患者的生活质量，其分值越高，表示生活质量越差。观察2 组患者治疗前后IBS-QOL评分的变化情况。

1.6.3 焦虑程度评估 采用HAMA评分评估患者的焦虑程度。总分≥24 分者为严重焦虑，15～23 分为中度焦虑，8～14 分为轻度焦虑，≤7 分为无焦虑。观察2组患者治疗前后HAMA评分的变化情况。

1.6.4 疗效评价标准

1.6.4.1 总体症状改善疗效评价标准 参考《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见（2017）》[7]，根据推荐以IBS 病情严重程度量表（IBS symptom severity scale，IBS-SSS）评分作为总体症状改善疗效的评价指标，即根据治疗前后IBS-SSS积分的分级情况评价疗效。痊愈：治疗结束后IBS-SSS 积分＜75 分；显效：治疗结束后IBS-SSS 积分下降2 个等级（Ⅳ级→Ⅱ级）；有效：治疗结束后IBSSSS 积分下降1 个等级（Ⅳ级→Ⅲ级或Ⅲ级→Ⅱ级）；无效：治疗结束后IBS-SSS 积分与治疗前等级相同或高于原等级水平。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1. 6. 4. 2 腹痛、腹泻单项症状改善疗效评价标准 根据治疗前后腹痛、腹泻症状的变化情况评价疗效，腹痛程度评分采用视觉模拟量表（VAS）评分、腹泻评分为大便次数与大便性状评分之和，运用尼莫地平法计算疗效指数：疗效指数=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：疗效指数≥90%；显效：70% ≤疗效指数＜90%；有效：30%≤疗效指数＜70%；无效：疗效指数＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.5 停药后复发情况 在治疗后IBS-SSS 积分等级下降的患者中，停药4周后总积分恢复至原有水平甚至超过原有水平者为复发。停药后复发率＝复发例数/该组有效例数×100%。

1.7 统计方法 应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料均进行正态性检验和方差齐性检验，对符合正态分布且方差齐的数据以均数± 标准差（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；对不服从正态分布或方差不齐的数据以中位数和四分位数[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2 组患者基线资料比较 治疗组30 例患者中，男20 例，女10 例；平均年龄为（39.00 ±12.34）岁；中位病程为2.00 年。对照组30 例患者中，男17例，女13例；平均年龄为（35.17±8.58）岁；中位病程为2.00年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2. 2 2 组患者治疗4 周后总体症状改善疗效比较表1结果显示：治疗4周后，治疗组的总有效率为83.33%（25/30），对照组为43.33%（13/30），组间比较（χ2检验），治疗组的总体症状改善疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者治疗4周后总体症状改善疗效比较Table 1 Comparison of the efficacy for overall symptomatic improvement between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）after 4 weeks of treatment[例（%）]

2. 3 2 组患者治疗4 周后单项症状改善疗效比较表2 和表3 结果显示：治疗4 周后，治疗组腹痛、腹泻症状改善疗效的总有效率分别为80.00%（24/30）、90.00%（27/30），对照组分别为43.33%（13/30）、46.67%（14/30），组间比较（χ2检验），治疗组的腹痛、腹泻症状改善疗效均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者治疗4周后腹痛症状改善疗效比较Table 2 Comparison of the efficacy for improving abdominal pain symptoms between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）after 4 weeks of treatment[例（%）]

表3 2组腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者治疗4周后腹泻症状改善疗效比较Table 3 Comparison of the efficacy for improving diarrhea symptoms between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）after 4 weeks of treatment[例（%）]

2.4 2组患者治疗前后中医证候积分比较 表4结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗4 周后，2 组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组的降低幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）before and after treatment[M（Q1，Q3），分]

2. 5 2 组患者治疗前后IBS-QOL 评分比较 表5结果显示：治疗前，2 组患者的IBS-QOL 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗4周后，2组患的IBS-QOL 评分均较治疗前明显降低（P＜0.05 或P＜0.01），且治疗组的降低幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者治疗前后IBS生活质量量表（IBS-QOL）评分比较Table 5 Comparison of IBS Quality of Life Scale（IBS-QOL）scores between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）before and after treatment[M（Q1，Q3），分]

2. 6 2 组患者治疗前后HAMA 评分比较 表6 结果显示：治疗前，2组患者的HAMA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗4 周后，2 组患者的HAMA 评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组的降低幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表6 2组腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者治疗前后汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分比较Table 6 Comparison of Hamilton Anxiety Scale（HAMA）scores between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）before and after treatment （，分）

表6 2组腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者治疗前后汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分比较Table 6 Comparison of Hamilton Anxiety Scale（HAMA）scores between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）before and after treatment （，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗4周后比较

组别治疗组对照组t值P值例数/例30 30治疗前10.90±4.188 11.87±4.281 0.370 0.457治疗4周后4.73±3.118①②8.13±2.662①-4.543＜0.001 t值10.395 6.457 P值＜0.001＜0.001

2.7 2组患者停药4周后复发情况比较 表7结果显示：停药4 周后，治疗组的复发率为24.00%（6/25），明显低于对照组的61.54%（8/13），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表7 2组腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者停药4周后复发情况比较Table 7 Comparison of the relapse after 4 weeks of drug withdrawal between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）

3 讨论

随着中医药治疗肠易激综合征（IBS）的随机对照研究逐年增多，近年来多个国外指南提及针灸和中药治疗IBS，其中痛泻要方是目前治疗IBS 证据较多的药物[10]。有Meta 分析发现，痛泻要方及其衍生方治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的疗效优于常规西药治疗的对照组[11]。临床研究证实，该方能够降低IBS-D 患者血清白细胞介素12（IL-12）水平，升高抗炎因子白细胞介素10（IL-10）的水平，通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路相关的炎性因子白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）来发挥抗炎作用[12]；能一定程度上缓解下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能亢进状态，缓解内脏高敏性[13]；还能够明显改善患者的血浆5-羟色胺（5-HT）、胃动素（MOT）水平[14]。网络药理学研究发现，该方可能通过调控PI3K-Akt、TNF等信号通路发挥治疗IBS-D的作用[15]。方中的防风为止泻的重要药味，动物实验研究[16]发现，痛泻要方倍防风组对大鼠减少排便粒数的作用更明显，而防风的止泻作用可能与提高Na+-K+-ATPase活性、修复黏膜损伤、调控肠道水通道蛋白（AQP）表达有关[17]。

本课题组朱凌宇教授认为，对于仅有肝郁表现的IBS-D 患者，疏肝理气的药物能够达到较好的治疗效果，而对于肝郁兼有脾虚的患者而言，肝木克土是自然属性，若不及时健脾补土，会使脾虚进一步加重。因此，基于“虚者补之，实者泻之”的治疗原则，以及受李中梓治泻九法之启发，本研究所用的加味痛泻要方在已有的疏利法（白芍、陈皮）基础上进行改良，加入党参、山药、扁豆花等平和甘缓之剂，取甘味入脾以达健脾益气化湿之功效。现代药理学研究已证实，党参多糖、山药多糖均能起到免疫调节作用[18-19]，而扁豆花中所含有的肉豆蔻酸，能改善腹胀、腹痛等症状[20]。

脾虚湿蕴是泄泻的根本病机，健脾化湿缺一不可，故加入茯苓以加强淡渗之力，加入藿香、厚朴以行燥脾之法。网络药理学研究[21]发现，藿香的活性成分之一槲皮素可作用于靶点EGFR，通过PI3K/Akt、MAPK 等信号通路起到抗腹泻的作用；而厚朴中的厚朴酚对胃排空和胃肠推进运动可产生双向调节作用[22]。《素问·经脉别论》[3]道：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。”说明水液入胃后先向上传输，再由肺向下布散。而当向上传输的环节由于某些病理因素的妨碍而缺失，水液聚集于中下焦，肠中水液积聚则生泄泻，故以葛根、桔梗应升提之法，加强宣散之力。研究[23]表明，葛根中所含的葛根素与大豆苷元也有良好的止泻作用。

本研究发现，治疗4周后，治疗组的总体症状改善疗效及对腹痛、腹泻两项主症的改善疗效均明显优于对照组，且治疗组在改善中医证候积分、IBS 生活质量量表（IBS-QOL）评分方面也均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）；同时，在停药4周后，治疗组的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果证明了加味痛泻要方在改善腹痛、腹泻症状方面的疗效是显著的。

此外，对于IBS 患者特别是有严重症状的患者，通常有更多的心理和精神方面的合并症，且此类患者对精神药物的治疗有一定疗效[24]。本研究所纳入的60例患者中共有43例处于不同程度的焦虑心理状态中，而治疗4周后，治疗组的汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分较治疗前明显下降（P＜0.01），且其下降程度明显优于对照组（P＜0.01），表明加味痛泻要方能够改善IBS-D 患者的焦虑心理状态。

综上所述，加味痛泻要方治疗IBS-D 肝郁脾虚证患者疗效确切，能有效改善患者的腹痛、腹泻症状和中医证候积分，提高患者的生活质量，缓解患者的焦虑状态，值得临床进一步推广应用。