Willis环变异与缺血性卒中相关性的研究进展

曾潮坤，赵振强

缺血性卒中是脑血管病变导致供血障碍，脑组织缺血缺氧后坏死，表现为神经功能损伤的一类临床综合征[1]。有效的脑侧支循环开放和建立，可以增加脑梗死区血流灌注，改善患者预后，降低病死率及出血转化风险。脑动脉一级侧支循环为Willis环段动脉[2-3]。在既往研究中，学者们发现Willis环变异与缺血性卒中的发病、严重程度、复发及预后均有一定的相关性。

1 Willis环

Thomas Willis首次描述了Willis环的结构及其生理功能，后续研究者观察到Willis环具有重要的临床作用，尤其是在颈动脉或椎动脉闭塞或狭窄的情况下可起到脑供血代偿的作用[4-5]。在尸体解剖的研究中，学者们发现Willis环存在解剖变异[6-7]。随着现代影像学技术的发展，MRA等血管显影技术的应用对评估Willis环的变异性提供了有力支持[8-9]。1963年，Alpers等[10]通过尸检发现，有脑梗死表现的大脑Willis环发育不良率明显高于正常大脑。1979年，Lazorthes等[11]基于解剖学对Willis环进行了分类，确定了22种类型。之后有学者对该分类方法进行了补充，Eftekhar等[12]（图1）和Dumitrescu等[6]分别增加了1种和9种类型。在该方法的分类标准中，Willis环交通动育不良，即Willis环变异或不完整[6]。

图1 Lazorthes和Eftekhar通过尸体解剖发现的Willis环变异示意图Figure 1 Schematic diagram of variation in the circle of Willis

Hartkamp等[13]在应用MRA研究Willis环时采用了一种基于血管形态和各部分血管直径的分类方法，标准如下：如果Willis环中一个动脉段发育不良（直径＜0.8 mm）或不存在，则被归类为缺失。该分类方法中Willis 环前部和后部的变异示意图分别见图2和图3。后续研究者将这种分类方法进一步补充，将Willis环变异归类为4型。Ⅰ型：完整型，具有经典的Willis环解剖结构；Ⅱ型：前半部分完整后半部分不完整型；Ⅲ型：前半部分不完整后半部分完整型；Ⅳ型：前后均不完整型[14]。这种分类方法相对于Lazorthes等[11]的分类更加简洁，使用更简易，在临床研究中应用较多。

图2 Hartkamp基于MRA的Wills环前部变异分类示意图Figure 2 Schematic diagram of variation classification at the anterior part of circle of Willis based on MRA by Hartkamp

图3 Hartkamp基于MRA的Wills环后部变异分类示意图Figure 3 Schematic diagram of variation classification at the posterior part of circle of Willis based on MRA by Hartkamp

2 Willis环变异与缺血性卒中的相关性

2.1 Willis 环变异与缺血性卒中的发病 Willis环变异可能是缺血性卒中发病的危险因素，但目前的研究尚有一定争议。Tom等[15]在无脑血管疾病人群中的前瞻性研究发现，不论是前Wills环还是后Wills环不完整均可增加前循环缺血性卒中的风险，但Willis环完整性对无症状颈动脉疾病患者未来缺血性卒中风险没有显著影响。Oumer等[16]的一项meta分析显示，与具有正常Willis环解剖结构的人群相比，Willis环任何部分变异、不完整或发育不全的人群发生缺血性卒中的风险增加1.4倍。但Shahan等[17]的研究发现，对于胚胎型大脑后动脉，扩大的后交通动脉可能会改善前循环和后循环之间的交流，并可能降低缺血性卒中的风险。不过，Shahan等[17]的研究结果需谨慎解读，首先，虽然其结果显示胚胎型大脑后动脉的存在与卒中风险降低7.6倍相关，但这一结果并未达到统计学意义；其次，该研究样本量较小，可能导致统计学上的偏倚。

2.2 Willis环变异与缺血性卒中的发生部位 颈动脉和椎动脉血流可通过Willis环流向大脑的各个部分，Willis环的变异是否会影响缺血性卒中的发生部位是一个值得探讨的问题。Tom等[15]的前瞻性研究结果表明，Willis环的完整性对前循环可能更加重要。一直以来，Willis环被视为脑供血的主要侧支循环储备，但Vrselja等[5]提出了不同的观点，论点如下：从进化的角度来看，Willis环不太可能仅仅为了在血管闭塞的情况下补偿异常血液供应而存在，因为主要发生在老年人体内的病理状况不能引导进化；从生理学的角度来看，交通动脉直径太小，无法有效提供侧支血液供应。Vrselja等[5]认为Willis环的交通动脉可能充当被动能量（压力）耗散系统，即交通动脉在没有大量血流的情况下将压力从高压端传递到低压端，低压端是Willis环的其他动脉成分，脉搏波和血流异步到达。这个观点可能部分解释上述Tom等[15]的研究结果，当Willis环变异时，其内部的血流动力学发生变化，从而导致脑梗死的发生，因为前循环的血流量更多，所以当Willis环不完整时，前循环缺血性卒中风险更高。

Heijer等[18]和Anello等[19]分别报道了1例单侧大脑前动脉A1段缺失合并双侧尾状核梗死患者的病例报告。研究者认为当一侧大脑前动脉A1段缺失时，需要另一侧大脑前动脉A1段分为左右两支去灌注双侧大脑前动脉供血区，这增加了其他危险因素如心房颤动、动脉粥样硬化斑块脱落导致的缺血性卒中风险。血栓进入到大脑前动脉，崩解后分别进入到双侧Heubner回返动脉则可引起双侧尾状核梗死。Anello等[19]认为Willis环的变异可能影响缺血性卒中的发生部位，并引起非典型和罕见的缺血性卒中表现。

综上所述，根据目前的研究，Willis环变异对缺血性卒中的发生部位可能有一定程度的影响，相对后循环缺血性卒中，前循环缺血性卒中与Willis环变异的关系更加明确。

2.3 Willis环变异与缺血性卒中的严重程度 根据目前的研究结果，Willis环与缺血性卒中的严重程度是否相关仍有争议。Popova等[20]的研究发现，Willis环变异的缺血性卒中患者NIHSS评分显著升高，Willis环变异是缺血性卒中严重程度的危险因素。Zhou等[14]的研究发现，在非心源性缺血性卒中患者中，Willis环不完整患者相比Willis环完整患者的病情更加严重。然而de Caro J等[21]的研究发现，Willis环的完整性与缺血性卒中的严重程度并不相关。

上述研究结论不同，主要原因可能是研究对象的异质性：Zhou等[14]的研究对象为非心源性缺血性卒中，并且排除了接受静脉溶栓、动脉溶栓或支架治疗的患者；此外，研究方法也可能是结果不一致的原因：De Caro J等[21]的Willis环评估是基于CTA和MRA进行的，这也有可能对结果造成影响。所以，未来研究者需要在研究中纳入更普遍的缺血性卒中患者以及运用多种影像学技术（MRA、CTA、DSA等）去评估Willis环，以期得出更科学合理的结果来确定Willis环的变异对缺血性卒中严重程度的影响。

2.4 Willis环与缺血性卒中的复发 Kim等[22]在研究中发现，如果颅内动脉粥样硬化性狭窄的缺血性卒中患者Willis环的完整性较差，则卒中复发的风险可能会增加。此后，Park等[23]发现Willis环完整性差可能是症状性颈内动脉闭塞患者复发缺血性卒中的危险因素，尤其是在急性期，因此需要更积极的治疗。Zhang等[24]的研究结果显示，在有症状的颅内动脉粥样硬化性疾病患者中，新发缺血性卒中与Willis环的完整性独立相关，与Willis环正常的患者相比，Willis环变异的患者发生缺血性卒中的风险增加6.05倍。上述几项研究都表明Willis环变异是缺血性卒中复发的危险因素，但这些研究都限定了特殊的研究对象，研究结果可能不具有普适性，未来需要进一步的研究来确定Willis环变异与缺血性卒中复发之间的关系。

2.5 Willis环变异与缺血性卒中的预后

2.5.1 Willis 环变异与缺血性卒中的预后 Zhou等[14]的研究发现，完整的Willis环是非心源性缺血性卒中患者良好预后的独立预测因子。Westphal等[25]的研究发现，任何类型的Willis环变异都会导致大脑中动脉M1段闭塞的急性缺血性卒中患者死亡率升高。Lin等[26]的研究也表明，不完整的Willis环可能与缺血性卒中患者的预后不良有关。但目前该领域研究的结果和结论并不一致。de Caro J等[21]的研究发现，与具有完整Wills环的患者相比，Willis环存在变异的缺血性卒中患者在住院结局方面没有差异。上述不同研究的结论差异，可能与研究纳入的缺血性卒中人群（如卒中类型、发病时严重程度），结局评估方法（如NIHSS评分、mRS评分）等差异有关。

值得注意的是，在Willis环变异与后循环缺血性卒中的关系上，目前的研究结果与前循环卒中研究结果存在很大差异。Hong等[27]的研究发现，虽然胚胎型大脑后动脉在基底动脉闭塞性疾病患者中更为常见，但存在胚胎型大脑后动脉可能是急性基底动脉闭塞致脑干卒中患者的一种保护机制，是发病30 d预后良好的独立预测因素。Hong等[27]在研究中指出，在解剖学上，胚胎型大脑后动脉的血流主要来源于颈内动脉，而非椎-基底动脉，所以椎-基底动脉的供血区域更小；在生理学上，胚胎型大脑后动脉可以在脑干上部发出侧支循环以增加后循环的血流量。这是胚胎型大脑后动脉的特殊之处，胚胎型大脑后动脉可能是一把双刃剑：首先，具有胚胎型大脑后动脉的患者可能易发生基底动脉闭塞，因为后循环血流量减少；其次，胚胎型大脑后动脉可能对急性脑干梗死患者的预后有益，这可能与它灌注的面积更小有关。

2.5.2 Willis环变异与缺血性卒中溶栓患者的预后 缺血性卒中在发病时间窗内进行静脉溶栓治疗是目前国际、国内相关指南推荐级别最高的有效干预措施之一，静脉溶栓率也是评价缺血性卒中诊疗质量的关键指标之一。Chuang等[28]的研究发现，具有完整Willis环的缺血性卒中患者在静脉溶栓后更有可能获得早期神经功能改善和3个月功能独立，完整Willis环是发病3个月良好功能预后的强预测因素之一，而在Willis环不完整的缺血性卒中患者中，症状性脑出血的发生率较具有完整Willis环的患者几乎高出3倍。刘相城等[29]和郭建军等[30]的研究也分别得出了与上述研究一致的结果。张润声等[31]的研究发现Willis环变异是急性缺血性卒中患者静脉溶栓后1年预后不良的危险因素。

溶栓治疗是挽救缺血脑组织的主要治疗方法。Willis环状态会对急性单侧颈内动脉闭塞患者的预后产生直接影响，因为其主要靠Willis环及二级侧支（眼动脉、软脑膜吻合等）来代偿。其机制可能为颈内动脉闭塞后，Willis环内可通过对侧半球经前交通动脉供应补偿性血流，也可由同侧后交通动脉供应补偿血流，这种补偿性血液供应可以减少缺血后脑梗死核心的大小，从而降低预后不良的风险。

3 小结与展望

综上所述，更多的研究者认为Willis环变异的人群更易发生缺血性卒中；Willis变异对缺血性卒中的发生部位有一定影响，Willis环的完整性对于前循环可能更加重要。在Willis环变异与缺血性卒中的严重程度以及预后方面，目前的研究结果异质性较大，但是在接受溶栓的缺血性卒中患者中，多数研究支持Willis环的完整性是预后良好的预测因素。

总之，虽然目前的研究尚有争议，但基于侧支循环对缺血性卒中患者重要性的普遍认知，Willis环作为脑侧支循环重要的构成部分，其变异与缺血性卒中发病、复发、严重程度以及预后的关系值得重视和进一步的研究。借助越来越先进的血管成像技术，后续研究不仅可以更清晰、更细致地区分Willis环变异的形态，还可以对血流动力学状态进行分析，这些研究必将促进存在Willis环变异人群缺血性卒中发病率的降低以及预后的改善。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。