双相情感障碍抑郁发作患者自杀和IgA相关性研究

徐劲节 王媺媞 王成睿 金文青 任艳萍 王 威*

(1.首都医科大学附属北京安定医院 国家精神疾病医学中心 国家精神心理疾病临床医学研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室,北京 100088;2.人脑保护高精尖创新中心,首都医科大学,北京 100069;3.上海交通大学医学院附属精神卫生中心临床六科,上海 201100)

双相情感障碍是一种重性精神疾病,其自杀风险在所有精神疾病中最高[1]。据统计,43%的患者有自杀意念,21%有自杀计划,6%～7%自杀身亡,其自杀风险是普通人群的20～30倍[1-4]。双相情感障碍抑郁发作的高自杀风险导致更严重的功能损害和更沉重的医疗负担[5],因此识别这一高风险人群自杀意念和行为的危险因素至关重要。既往研究[1,6]显示双相情感障碍自杀的危险因素包括性别、独居、离异、无子女、年龄(<35岁或>75岁)、失业、收入水平、地理区域、个人或家族自杀史以及双相情感障碍亚型等因素,但不同研究的结果不完全一致,考虑与样本量较少有关。关于免疫炎症标志物、血脂水平和激素水平与自杀风险相关性的研究是近年来的研究热点,但相关研究[7-9]较少。

本研究旨在通过分析大样本的双相情感障碍抑郁发作患者的生物学指标与自杀的关联,为自杀风险评估和监测提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究采用横断面回顾性研究设计。研究对象来自首都医科大学附属北京安定医院的住院患者,入组时间为2014年1月至2017年12月。纳入标准包括:①年龄18～60岁,性别不限;②根据《国际疾病分类(第10版)》(International Classification of Diseases,tenth edition,ICD-10)[10],出院诊断为双相情感障碍,目前为抑郁发作。所有患者由2名以上主治医师以上职称医生进行确诊。排除标准包括:①目前或既往患有符合ICD-10除双相情感障碍之外的其他主要精神障碍诊断;②继发于躯体或神经系统疾病引起的精神障碍;③目前存在免疫性疾病或神经内分泌相关疾病;④未能在早晨空腹状态下采集样本的受试者。根据病史和精神检查了解患者是否有自杀意念或自杀行为,分为伴自杀组(有自杀意念或行为)和不伴自杀组(无自杀意念且无行为)。

本研究获得本院伦理委员会批准,批件编号:(2019)科研第(90)号。为保证患者的隐私信息安全,所有数据将包含个人信息的敏感数据脱敏去除,接触本研究数据的参与人员均签署保密协议。本研究为回顾性研究,经本院伦理委员会批准豁免患者的知情同意。

1.2 数据收集

利用电子病历系统收集患者数据。①人口学资料,包括年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、婚姻状况、职业、吸烟史、饮酒史、家庭人均月收入等情况。②临床资料,包括主诉、诊断、伴精神病性症状、精神疾病家族史、自杀家族史等情况。③实验室检查:免疫炎症指标包括免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、补体3(complement 3,C3)、补体4(complement 4,C4)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP);②血脂水平包括总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C);③激素水平包括促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、皮质醇(cortisol,COR)、孕酮(progesterone,PGN)、催乳素(prolactin,PRL)、雌二醇(estradiol,E2)、睾酮(testosterone,TES)、总甲状腺素(total thyroxine,TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3);④代谢产物包括同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、尿酸(uric acid,UA);⑤维生素包括叶酸(folic acid,FOL)、维生素B12(vitamin B12,VB12)。早晨空腹时采集所有样本,以减少生物节律的影响。

1.3 统计学方法

本研究采用Logistic回归模型进行分析,将自杀意念和行为作为因变量,首先通过单因素Logistic回归模型对各潜在影响因素进行初步筛选,凡在单因素分析中P值小于0.1的因素,均纳入多元Logistic回归模型中,以更深入地探究影响自杀意念及行为的独立危险因素。检验水准α=0.05,双侧检验。

2 结果

2.1 人口学特征和临床特征比较

共纳入2 027例患者,其中伴自杀组417例(20.6%),不伴自杀组1 610例(79.4%)。与不伴自杀组相比,自杀组女性、躯体合并症的比例更高(均P<0.05)。2组在年龄、BMI、婚姻状况、职业、吸烟史、饮酒史、家庭人均月收入、伴精神病性症状、精神疾病家族史、自杀家族史等指标方面差异无统计学意义(均P>0.05)。与不伴自杀组相比,自杀组血清IgA、TES水平更高(均P<0.05)。2组在IgG、IgM、C3、C4、CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ACTH、COR、PGN、PRL、E2、TT4、TT3、HCY、UA、FOL、VB12等指标方面差异无统计学意义(均P>0.05)。详见表1。

表1 伴自杀组和不伴自杀组人口学资料和临床特征比较

2.2 自杀意念和行为的单因素分析

将伴自杀意念和行为作为因变量,人口学变量、临床变量和生物学指标作为自变量进行Logistic回归分析,采用P<0.1作为筛选界值,筛出的变量包括年龄、性别、婚姻状态、饮酒史、共病躯体疾病史、IgA、TES、TT4。详见表2。

表2 自杀危险因素的单因素分析

2.3 自杀意念和行为的多元Logistic回归分析

将伴自杀意念和行为作为因变量,纳入单因素Logistic回归中筛选的P<0.1的变量(表2)作为自变量进行多元Logistic回归分析,结果显示躯体合并症(OR=1.704,95%CI:1.298～2.238,P<0.001)、IgA(OR=1.236,95%CI:1.076～1.418,P=0.003)与伴自杀意念和行为显著正向关联。其他变量如年龄、性别、婚姻状态、饮酒史以及其他生物标志物(例如TES、TT4)与自杀意念和自杀行为的关系无统计学意义(均P>0.05)。详见表3和图1。

图1 多元Logistic回归分析结果的森林图

表3 自杀危险因素的多元Logistic回归分析

3 讨论

双相情感障碍患者自杀风险极高,在临床实践中,评估自杀意念和行为的危险因素对于降低自杀风险具有重要意义。本研究纳入2 027例双相情感障碍抑郁发作住院患者,结果显示20.6%的患者伴有自杀意念或行为。

本研究首次揭示双相情感障碍抑郁发作患者中血清IgA升高与自杀风险增加正相关,为理解免疫系统与自杀风险的交互作用提供了新证据。长期以来,免疫系统与精神健康之间的相互作用一直是精神病学研究的重点领域。自杀,作为精神障碍的严重后果,其预警、监测及生物学机制一直是研究的重点。既往文献[11-12]显示免疫功能与多种精神疾病(如抑郁症、双相情感障碍等)以及自杀之间的病理关系。例如,Isung等[13]的一项基于瑞典大型人群样本的研究显示,原发性体液性免疫缺陷症(primary humoral immunodeficiency,PID)与精神疾病和自杀行为之间存在显著关联。此外,一系列研究[14-16]也揭示神经炎症与自杀意念和自杀行为之间存在紧密关系。IgA作为体内第二大免疫球蛋白,在黏膜免疫中发挥重要作用,其水平升高提示机体处于炎症状态。本研究数据显示,即使在控制了年龄、性别等混淆因素后,血清IgA水平与自杀风险之间的正相关关系依然显著。这一发现强调了血清IgA在评估双相情感障碍患者自杀风险中的潜在重要性。尽管现有文献中尚未明确报道IgA与自杀风险直接联系,但已有研究[16-18]显示,其他炎症标志物如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)升高与自杀风险增加存在关联。因此,在探索血清IgA水平与双相情感障碍患者自杀风险之间的生物学机制时,应首先考虑IgA在免疫系统中的作用,其可能通过炎症过程影响了大脑的神经生物学功能,进而增加了患者的自杀风险。此外,IgA在调节肠道微生物和宿主免疫应答中起关键作用[19-20],其升高可能反映了肠道微生物的失调。研究[21-22]指出肠道微生物失调可能通过脑-肠轴机制参与双相情感障碍和抑郁症等精神疾病的发生发展。综上所述,本研究中关于血清IgA与双相情感障碍患者自杀风险关联的发现,对于临床实践具有重要的意义。血清IgA作为一种易于测量且广泛可用的生物标记,为评估和监测双相情感障碍患者的自杀风险提供了新的视角。然而,尽管本研究提供了血清IgA与自杀风险关联的证据,未来的研究仍需通过长期纵向研究进一步探究这一关系。未来的研究应考虑结合血清IgA与其他生物标记,以建立更全面的自杀风险评估模型,并深入探索IgA水平、肠道微生物失调及神经炎症标志物间的相互关系,以更全面地理解这些因素间的复杂相互作用。

本研究表明,在双相情感障碍抑郁发作患者中,自杀组相较于非自杀组TES水平显著降低。这一结果与部分研究[23]相呼应,即无论TES水平过高还是过低,均可能增加自杀风险。例如,Sher等[24]的研究显示,血浆TES水平与躁狂发作次数和自杀未遂次数呈正相关。他们的前瞻性研究[10,25]进一步发现,无论男性还是女性,较高的基线TES水平预测了随访期间的自杀未遂行为。然而,也有研究未发现TES水平与自杀行为之间的直接联系,如Keshri等[26]在双相情感障碍缓解期患者中未发现TES水平与自杀行为的相关性,Butterfield等[27]和Perez-Rodriguez等[28]也未在男性自杀未遂者与健康对照组之间发现显著的TES差异。这种差异可能源于研究设计、样本选择或评估方法的不同。因此,TES水平与自杀关系的研究仍存在争议。TES作为主要的性激素,在情绪和行为调节方面的作用已得到证实,它可能通过多种途径影响神经系统功能,进而影响自杀性倾向。首先,TES水平的变化可能直接作用于大脑中的情绪调节和决策区域,如前额叶皮质和杏仁核[29-30],这些脑区在处理压力反应及风险与奖励评估方面扮演着重要角色,TES水平的异常可能削弱这些脑区的功能,增加抑郁情绪和自杀风险。其次,TES对血清素系统具有调节作用[31],其水平波动可能影响血清素的合成和释放,进而影响情绪状态和自杀风险。基于以上,监测双相情感障碍患者的TES水平,可能有助于识别和评估自杀风险较高的患者,为及时干预提供依据。

本研究结果显示,双相情感障碍抑郁发作患者中伴有躯体合并症者自杀风险明显增加,与之前的研究结果一致。例如,Chen等[4]的研究显示,双相情感障碍患者中,伴有躯体合并症的自杀风险明显上升,其中女性在心血管疾病、肺炎等方面自杀风险更为明显;而男性则主要表现在慢性肾脏疾病和败血症方面。Oh 等[15]的病例对照研究显示,与未患躯体疾病的抑郁症患者相比,患有一、二,或三种及以上躯体疾病的患者,其自杀企图在调整年龄、性别及种族后,分别增加了3.6倍、6.4倍和14.9倍。解析背后可能的生物学机制,首先是下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)功能失调。HPA轴是体内主要的压力反应系统。有研究[32]已显示其超常活跃与自杀行为之间的关联。某些躯体合并症可能影响HPA轴的正常功能,如导致肾上腺皮质增厚和血浆皮质醇水平升高,进而提高自杀风险[33-35]。其次,躯体疾病如慢性疼痛被认为是自杀的独立危险因素[36-37],长期的躯体疼痛可能导致与情绪调节相关的脑区(如前额叶皮质和杏仁核)功能改变,这些脑区的功能障碍可能导致情绪调节异常、奖励回路功能降低,从而增加抑郁和自杀风险[38]。

在本研究中,年龄、性别和婚姻状况与自杀风险的关联并不显著。这一发现与先前的研究结果存在一定差异。例如,一些研究[39-40]指出,双相情感障碍的女性自杀尝试率显著高于男性。另有研究[41]显示,自杀尝试的年龄趋向年轻化,特别在20～29岁的人群中尝试率最高。此外,有报道[42]显示单身或离婚人群在其一生中的自杀尝试率也较高。这些差异可能源于样本选择、研究方法的不同或其他潜在的混淆因素。因此,尽管本研究结果与某些文献不完全一致,但也反映了自杀风险研究的复杂性和多样性。

本研究为揭示双相情感障碍抑郁发作患者自杀的危险因素提供了一定证据。然而,本研究中存在一些局限性。首先,本研究基于横断面数据,虽然本课题组发现了某些指标与自杀风险的关联,但不能确定因果关系。其次,本研究所涉及的生物学指标主要集中在血生化,未涵盖其他重要的生物标记,如脑影像学或基因组学,这可能影响了结论的全面性,并且虽然本课题组已经控制了许多潜在的混淆因素,但仍有可能忽略了其他与自杀风险相关的重要变量。最后,本研究中不伴自杀组和伴自杀组之间存在显著的样本量差异,这可能导致研究结果产生偏倚。例如,两组之间在性别等基线特征的分布可能存在不匹配现象,进而影响对自杀风险因素的准确评估。考虑到上述局限性,建议未来的研究应采用前瞻性队列研究设计、引入更多模态的生物标记、采用更均衡的样本设计,以便更深入地探索和验证本课题组的研究发现。

本研究探索了双相情感障碍抑郁发作患者的自杀风险及危险因素,结果显示,血清IgA升高和躯体合并症与自杀风险增加正相关。期望这些发现能为双相情感障碍的自杀干预提供新方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明徐劲节:采集、清洗和分析数据,论文撰写;王媺媞:提出研究思路和文献复习;王成睿:文献复习和修改论文;金文青:修改论文;任艳萍:设计研究方案,修改论文;王威:提出研究思路,审定论文。