基于关联规则和隐结构模型的中医药治疗脓毒症心肌损伤的用药规律*

金悦婷，刘芳宇，叶浩然，何莎莎，郭玉红

（1.首都医科大学附属北京中医医院重症医学科，北京 100010；2.北京市中医药研究所，北京 100010）

脓毒症是一种全身炎症综合征，会导致危及生命的器官功能障碍。其临床特点是进展快，病死率高[1-2]。在全球范围内，每年有超过100 万人患此病，导致1/6 至1/3 的患者死亡[3]。脓毒症的发病机制复杂，涉及炎症反应失衡、免疫功能紊乱、线粒体损伤等病理生理过程[4]。脓毒症可通过抗感染、输液管理、机械通气、营养支持等综合治疗措施进行治疗[5]。尽管替加环素等抗菌药物的广泛使用[6]，但临床检测技术的缺乏和医生用药经验的缺乏，可能导致广谱抗生素的使用疗程过长，不可避免地导致耐药菌的增加，给临床治疗带来严峻挑战[7]。目前，中西医结合治疗为急性病提供了新的可能。随着数据挖掘技术兴起，可通过挖掘治疗此病的药物关联规则，从复杂的数据库中提取核心信息；隐结构利用模型算法对数据进行深层次挖掘，使得结果直观、准确，这更有利于指导临床实践和用药方案。因此，本研究基于数据挖掘研究方法，挖掘中医药治疗本病的遣方用药规律，为本领域中医药发展提供数据支撑，提高临床治疗脓毒症心肌损伤用药的科学性。

1 资料和方法

1.1 数据来源 计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库关于脓毒症心肌损伤的临床文献，检索时间从建库至2023 年6 月。检索式：如中国知网：（SU=脓毒症OR SU=败血症OR SU=脓毒血症OR SU=脓血症OR SU=感染性休克）AND（SU=心肌OR SU=心脏OR SU=心功能）AND（SU=中医OR SU=中药OR SU=方OR SU=汤OR中草药OR SU=经验OR SU=丸OR=散）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：1）西医诊断明确为脓毒症[8-9]，在此基础上符合以下任意一条心肌损伤的诊断[10]：①心肌肌钙蛋白（IcTn I）＞1.68 μg/L；②心电图出现ST 段改变；③N 末端B 型利钠肽原（BNP）≥450 pg/mL。④左心室射血分数（LVEF）＜50%。2）干预措施为中药方剂或中药方剂联合其他疗法的临床研究。3）文献类型为临床随机对照试验、临床经验、名老中医医案等。4）中药处方完整。

排除标准：1）非经口、鼻胃管、鼻肠管的中药制剂。2）方药重复的文献选取最新发表的。

1.3 方剂的录入与核对 将数据导入NoteExpress 5.0 软件，2 名研究者独自按照纳排标准筛选文献，若出现异议时，与第3 名研究者共同商议决出。将中药、方剂名称等信息录入Excel 2013 软件[11]。

1.4 中药名称规范 根据《中国药典》2020 年版[12]、《中药学》第10 版[13]和《中华本草》1999 年版[14]，将中药名称标准化处理。如：“银花”规范为“金银花”，“生地”规范为“生地黄”，“丹皮”规范为“牡丹皮”，“天门冬”规范为“天冬”等。

1.5 数据分析方法

1.5.1 关联规则分析 基于SPSS Modeler18.0 软件。选用Apriori 算法，建立模点分析，将设置最低条件支持度10.0%，最小规则置信度80.0%，最大前项数5，增益值大于1，结合网络关联模型图[15]，得出频次≥4 次药物之间的关联规则。

1.5.2 隐结构分析 利用香港科技大学研发的Lantern5.0 软件，选用LTM-EAST 算法，对频次≥4次的中药进行隐树模型学习，以贝叶斯信息标准评分（BIC）评价模型质量[16]。对各个隐变量进行模型诠释，诠释类型为直连分析，累计信息覆盖度为95%，对隐变量的类概率分布、两两互信息及信息覆盖度、累积信息覆盖度进行模型诠释[17]，得到治疗脓毒症心肌损伤贡献度较大的药物及其配伍规律，通过以方测证得出脓毒症心肌损伤临床上常见的证型。

2 结果

2.1 文献筛选结果 共搜索到2 749 篇文献，按照纳排标准，最终纳入47 篇文献，记录文献中方剂共48 首。

2.2 药物频次统计 运用Excel 2013 对方中药物进行频次统计，共涉及98 味中药，总频次388 次。按照中药类别使用药味数排列，清热药、补虚药、活血化瘀药为排名前3 位的中药类别，见表1。选出频次大于4 的中药共33 味，累计频次344。其中频次、频率最高的前五位是丹参（27/6.96%）、黄芪（23/5.92%）、当归（20/5.15%）、川芎（19/4.90%）、大黄（14/3.60%）。见表2。

表1 频次≥4 次的药物功效分类

表2 频次≥4 次治疗脓毒症心肌损伤中药统计 次（%）

2.3 治疗脓毒症心肌损伤中药归经、性味分析 对相关的98 味中药进行归经、性味统计，结果治疗脓毒症心肌损伤的中药归经主要为肝经、肺经、心经、脾经和胃经，见表3。药性主要为寒性（25 次）、平性（22 次）、微寒性（22 次），见表3。药味使用最多的是甘和苦味，具体见表4。

表3 98 味治疗脓毒症心肌损伤中药归经统计 次（%）

表4 98 味治疗脓毒症心肌损伤中药药性统计 次（%）

表5 98 味治疗脓毒症心肌损伤中药药味统计 次（%）

2.4 治疗脓毒症心肌损伤关联规则分析 对中医药治疗脓毒症心肌损伤的频次≥4 的药物开展关联规则分析，筛选出强关联规则的药物组合4 个，后项均为1 味药，二项关联规则药物组合有15 个，如表6。三项关联规则药物组合有96 个，四项关联药物组合有124 个，五项关联规则药物组合有73 个。并运用IBM SPSS Modeler18.0 软件绘制网络图，连线越粗代表药物之间的关联性越强，如图1，当归、黄芪、川芎、丹参这四味药物关联性较强。

图1 频次≥4 次的药物关联规则网络图

表6 频数≥4 次药物的二项关联规则

表7 隐结构模型中综合聚类隐类诠释

2.5 脓毒症心肌损伤用药规律的隐结构模型及综合聚类模型评价 以频次≥4 的药物作为显变量，利用启发式爬山算法进行模型学习以后，得到反映所有侧面的隐结构模型，计算BIC=-618，说明该模型建立较成功。6 个隐变量分别又包含2 个隐类，共计18 个隐类（变量），见图2。其中，每个节点代表从某一个方面对脓毒症心肌损伤证型进行划分，节点括号中的数值表示隐类个数。边的粗细代表显变量与隐变量的贡献度，线条越粗代表两节点间相互信息越大。根据专业知识，将Y5、Y6，Y0、Y3、Y4，Y1、Y2，Y0、Y6 进行聚类，依次标记为Z1～Z4。Z1 中贡献较大的药物功效为益气养阴，推断气阴两虚证；Z2 中贡献药物功效多为清热解毒、活血化瘀，推断毒热瘀阻证；Z3 药物多为回阳救逆之品，推断阳气暴脱证；Z4 药物多为益气活血，推断为气虚血瘀证。

图2 脓毒症心肌损伤用药隐结构模型

3 讨论

脓毒症心肌损伤并无具体的病名，根据其症状及疾病的进展，属于“心悸”“脱证”等范畴[18]，其发生主要是感受外邪，正气虚弱，毒邪内陷，气血运行不畅，毒、热、瘀等病理产物阻滞经脉，引发本病[19]。随着西医用药的局限和耐药菌的增加[20]，中医药提供了另一种治疗途径。本研究利用关联规则分析和隐结构模型分析中文数据库中当代医家治疗脓毒症心肌损伤的用药规律，能够药物之间的关联性进行科学分析[21]。

3.1 用药规律分析 本研究可见，使用频次最高的中药为丹参，其次是黄芪、当归、川芎等。分类以活血化瘀药、清热药、补虚药为主，活血化瘀药主要以活血调经止痛药为主，清热药中以清热解毒药为主。归经主要是肝、肺、心、脾经，药性偏平、寒，药味偏甘、苦。肝主疏泄，关系到人体全身的气机调畅，《读医随笔》言：“凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病。”肺主气，心主血，全身的血和脉均统于心，脾为后天之本，气血生化之源，张景岳的《景岳全书》中记载：“血……源源而来，生化于脾。”可见，疏肝、养心、益肺、健脾有利于疾病的恢复。从药物的性味来看，补药多甘平，祛邪药物偏苦寒，可见脓毒症心肌损伤注重补泻兼施，扶正和祛邪并重，正所谓《医原纪略》中记载：“邪乘虚人，一分虚则感一分邪以凑之，十分虚则感十分邪。”在一般情况下，正虚的程度和感邪为病的轻重是一致的。

3.2 药物关联规则分析 对用药关联性进行分析发现，强关联规则有4 条，主要是丹参-黄芪、川芎-丹参、丹参-当归、当归-黄芪。药对是历代医家长期临床实践的经验总结，通过辨证论治，结合草药的特性和功效，将二味功效相似或不同的药物配合使用以达到更好的治疗效果[22]。丹参味苦，性微寒，常用于胸痹心痛病，《本草经集注》记载：“益气，养血，去心腹痼疾结气……久服利人。”黄芪为补药之长，可补气升阳，与丹参合用共奏益气活血之功。现代医学认为：丹参和黄芪这组药对可能通过抗炎、调节免疫功能等来治疗脓毒症[23]，并且有研究对比两药联用和单药使用的效果，发现这组药对可明显改善临床症状及血流动力学，且无不良反应的发生[24]。同时，该药对的作用也得到了基础实验的验证，张立新等[25]发现丹参、黄芪可改善实验小鼠急性心肌缺血，并且两药配伍使用效果更佳；张丞波等[26]观察到黄芪和丹参配伍可减轻心肌细胞缺氧，抑制心肌细胞坏死性凋亡。

3.3 用药隐结构分析 本研究结合专业知识，对6 个隐变量进行综合聚类，共分为Z1、Z2、Z3、Z4 这四个聚类，模型经过诠释后，得到核心药物，以方测证。分析得知本病为本虚标实，疾病早期主要以实证为主，后期以虚证为主。外来毒邪扰乱人体正常代谢，入里化热，毒热内生，加之气虚而血行无力，瘀血阻滞经脉，心脉受阻，引起心功能异常，心室射血分数下降，故辨证为毒热瘀阻证和气虚血瘀证；邪热疫毒伤损，伤阴耗气，导致机体气阴不足，辨证为气阴两虚证；病情进一步发展，损伤心阳，阳虚不运，心阳暴脱不附阴，宗气泄，辨证为阳气暴脱证。Z1 中核心药物有五味子、麦冬、人参、白术、党参、甘草，药物组合主要作用是益气养阴，有研究表明[27]，生脉散可以有效改善脓毒症心肌病患者症状，减少5 天内使用血管活性药物病例数，缩短ICU 时间。Z2中含黄连、黄芩、栀子等清热解毒药物，龙敏等[28]观察68 例脓毒症心肌损伤患者服用黄连解毒汤联合西药治疗后可减轻心肌损伤，改善预后。Z3 中含有四逆汤，本方出自《伤寒杂病论》：“少阴病，脉沉者，急温之，宜四逆汤”，为回阳救逆的代表方，现代医学研究发现：在西医常规治疗的基础上联合四逆汤能降低严重脓毒症并心肌抑制患者外周血中cTNI及BNP 水平，改善患者心肌舒缩功能[29]。Z4 中主要核心药物为补气活血之品，补阳还五汤为代表，邵丹等[30]探究66 例此病患者的外周血T 淋巴细胞亚群及cTnT、NT-proBNP 水平等指标，表明补阳还五汤能改善脓毒症患者免疫抑制状态，减轻心肌损伤。

综上，中药治疗脓毒症心肌损伤用药主要是活血化瘀药，用药药性偏平、寒，药味偏甘、苦，归经主要是肝、肺、心、脾经，治疗以扶正与祛邪并重为原则，急则治其标，缓则治其本，辨证以气阴两虚、阳气暴脱为本，毒热瘀阻为标。符合本虚标实病机，为临床用药提供参考。