高血压脑出血患者早期肾损伤的危险因素研究

沈婧，黄晓勇，张宁

相关研究数据显示，高血压脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage， HICH）为神经科的常见急症，占脑卒中的21%～48%，且呈逐年增长趋势，若处置不及时，会引发急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）等严重并发症，危及患者生命安全［1-2］。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）作为新发现的一类脂肪细胞因子，生物功能多样化，参与细胞分化、糖类脂质代谢、炎症反应、细胞调亡等过程，与肿瘤性疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病等多种疾病的发生及发展密切相关，被认为是具有良好前景的AKI 早期诊断的生物标志物之一［3］。尿微量白蛋白与肌酐比值（microalbumin creatinine ratio， ACR）可准确反映肾功能损伤状态，已被认为是AKI 早期诊断及预后评估的生物标志物，在脓毒血症、糖尿病、高血压等患者早期AKI 预测中具有重要的应用价值，但其与HICH 患者早期AKI 发生的相关性尚不明确［4］。同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）作为人体内半胱氨酸及甲硫氨酸代谢的中间产物，尽管近年来被认为是引发心脑血管疾病的独立危险因素，但也是预估慢性肾脏病发生的重要生物标志物［5］。基于上述考虑，本研究分析尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 是否为影响HICH 患者早期AKI 发生的独立危险因素，探讨三者对早期AKI 发生的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020 年7 月至2022 年6 月江苏省海安市人民医院收治的90 例HICH 患者作为研究对象，入院后参考肾脏病预后质量倡议指南［6］诊断标准，即48 h 内血肌酐升高不低于26.5 μmol/L，或该值升高不低于基础值的1.5～1.9 倍且推断或明确其发生在收治前7 d 内，或尿量低于0.5 ml/（kg·h）且持续6 h 以上判断为AKI。根据患者是否发生AKI，分为AKI 组（21 例）与非AKI 组（69 例）。纳入标准：（1）HICH 的诊断符合《中国脑出血诊治指南（2019）》［7］中相关诊断标准，头颅计算机断层扫描或磁共振成像等检查明确为HICH；（2）AKI 的诊断符合美国肾脏病基金会的肾脏病预后质量倡议指南中相关诊断标准；（3）患者年龄不低于18 岁，均为首次发病，发病至入院时间少于12 h；（4）入院时格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale， GCS）超过5 分；（5）临床资料完整。排除标准：（1）脑外伤、脑肿瘤、脑血管畸形等因素所致继发性脑出血；（2）脑疝等其他脑血管疾病；（3）血液系统疾病、呼吸系统疾病；（4）阿尔茨海默病、痴呆等认知功能障碍；（5）肾盂肾炎、肾病综合征、肾小球肾炎等肾器质性疾病；（6）败血症、多器官功能障碍、感染性休克；（7）凝血功能障碍；（8）研究前接受过脑部手术或放化疗治疗；（9）研究前接受过洋地黄、糖皮质激素或利尿剂治疗；（10）入院3 周内死亡。本研究2 组患者一般资料和临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究获得江苏省海安市人民医院医学伦理审查委员会审核，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 AKI 组与非AKI 组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患者年龄、体重指数（body mass index， BMI）、高血压病程、发病至入院时间、合并疾病、脑出血部位、入院时GCS、是否进行手术及手术方式、是否接受输血或使用甘露醇，以及入院时体温、心率、收缩压、舒张压、动脉压、白细胞计数、白蛋白等一般资料。GCS 包括3 项内容，即言语反应、肢体运动和睁眼反应，总分3～15 分，分为轻型（13～15 分）、中型（9～12 分）和重型（3～8 分）［8］。

1.2.2 尿NGAL、尿ACR 检测 患者入院后收集当日晨间5 ml 中段尿，采用低速离心机（盐城市凯特实验仪器有限公司，凯特离心机，TD5A）以3 500 r/min 的转速离心10 min（离心半径为10 cm），取上清液于0～4 ℃保存。采用NRM411 以化学发光法（试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司）检测尿NGAL；采用IQ 200 尿液干化学分析仪，以光电比色法检测尿肌酐；采用BECKMAN COULTER IMMAGE 800，以免疫比浊法（试剂盒购自上海海尔施有限公司）检测尿微量白蛋白；计算尿ACR。

1.2.3 血清Hcy 检测 患者入院后采集当日外周静脉血5 ml，放置于乙二胺四乙酸抗凝管内，采用低速离心机（盐城市凯特实验仪器有限公司，凯特离心机，TD5A）进行离心处理（转速为3 500 r/min，离心半径为8 cm，离心时间为10 min），取上层血清于0～4 ℃保存。采用全自动生化分析仪（罗氏8000）以酶循环法（试剂盒购自南通佳澍经贸有限公司）检测Hcy。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0 统计软件处理所得数据。正态分布的计量资料以±s 表示，2 组间比较行独立样本t检验；计数资料以例数和百分比（%）描述，2 组间比较行χ2检验；采用多因素Logistic 回归分析评价尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 是否为影响HICH患者早期AKI 发生的独立危险因素；采用受试者操作特征（receive operating characteristic， ROC）曲线评价尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 对HICH 患者早期AKI 发生的预测价值。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响HICH 患者早期AKI 发生的单因素分析

AKI 组输血或使用甘露醇占比及尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 水平高于非AKI 组（P＜0.05），其余临床资料与非AKI 组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 影响HICH 患者早期AKI 发生的单因素分析

2.2 影响HICH 患者早期AKI 发生的多因素Logistic 回归分析

将HICH 患者早期AKI 作为因变量（非AKI=0，AKI=1），以表2 中有统计学意义的输血或使用甘露醇（否=0，是=1）、尿NGAL（连续变量）、尿ACR（连续变量）及血清Hcy（连续变量）为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，发现除输血或使用甘露醇外，尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 也是影响HICH 患者早期AKI 发生的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响HICH 患者早期AKI 发生的多因素Logistic 回归分析

2.3 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 预测HICH 患者早期AKI 发生的效能

ROC 曲线分析显示，尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 对HICH 患者早期AKI 发生均有预测效能（P＜0.05），其曲线下面积分别为0.786、0.676 和0.737；三者联合预测早期AKI 发生的曲线下面积为0.914。见表4 和图1。

图1 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 预测HICH 患者早期AKI 发生的ROC 曲线图

表4 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 预测HICH 患者早期AKI 发生的效能分析

3 讨论

AKI 为HICH 的常见并发症之一，是引起HICH患者死亡的重要原因，及时评估患者病情及早期发现AKI 对改善患者预后极为重要［9］。尽管目前尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 已被证实与AKI 的发生密切相关，但探讨三者与HICH 患者早期AKI 的关系报道尚不多，尤其是三者单独及联合预测HICH患者早期AKI 发生的价值的报道不多［10］。

NGAL 作为脂质运载蛋白家族的重要成员，是疏水性小分子转运的关键载体，可与细胞表面受体相互影响，呈现多样化生物功能，介导胚胎发育、信号转导、细胞分化与凋亡、糖类脂质代谢、炎症与免疫反应等多种生理和病理过程，与冠心病、高血压、心力衰竭等心血管疾病的发生密切相关，已被证实是早期检测AKI 的可靠生物标志物，敏感度和特异度均较高［11］。姜洁等［12］研究显示，尿NGAL 是脓毒症患者早期AKI 发生的独立危险因素，且其截断值为261.55 ng/ml 时，预测早期AKI 发生的敏感度和特异度均为0.800，提示尿NGAL 可作为预测早期AKI 发生的生物标志物。Albert 等［13］研究显示，尿NGAL 与尿素氮、血肌酐呈显著正相关，且是高血压患者早期AKI 发生的独立危险因素，可作为诊断高血压患者早期AKI 发生的可靠指标。本研究中，AKI 组尿NGAL 水平高于非AKI 组，通过多因素Logistic 回归分析发现尿NGAL 水平升高是HICH患者早期AKI 发生的独立危险因素，而ROC 曲线分析发现，其对早期AKI 的发生具有良好的预测作用，证实其可作为预测HICH 患者早期AKI 发生的生物标志物。尿NGAL 水平升高可能通过介导炎症反应、氧化应激损伤、细胞信号通路活化等机制加重肾小管上皮细胞损伤程度，增加AKI 发生风险，具体机制仍需今后深入研究。

ACR 可客观反映肾脏白蛋白排泄量，在肾血管病变早期水平会升高，能较好反映早期肾功能损伤状况，已成为肾脏疾病的早期筛查指标［14］。胡慧宇等［15］研究显示，尿ACR 是体外循环心脏手术患者术后发生AKI 的独立危险因素，而入ICU 时尿ACR预测AKI 和重症AKI 的ROC 曲线下面积分别为0.784 和0.550，提示尿ACR 可作为体外循环心脏手术后发生AKI 的早期预警指标。邓心悦等［16］研究显示，尿ACR 是高血压早期肾损伤的独立预测因素，ROC 曲线分析发现，其预测早期肾损伤的曲线下面积为0.708，表明尿ACR 可作为预测高血压早期肾损伤的可靠指标。本研究中，AKI 组尿ACR 水平高于非AKI 组，提示HICH 患者早期AKI 的发生与尿ACR 有关；而多因素Logistic 回归分析显示，尿ACR 水平升高是影响HICH 患者早期AKI 发生的独立危险因素，ROC 曲线分析发现，其对早期AKI 的发生有一定预测效能，提示尿NGAL 可作为预测HICH 患者早期AKI 发生的生物标志物。通常HICH 会诱发肾小球血流动力学改变，引起肾小管中的近曲小管功能改变，并出现尿微量白蛋白，是肾损害早期特征性表现，而尿ACR 可评估全身血管内皮损伤情况，准确反映肾损害程度，可作为HICH 患者AKI 发生的早期预警指标。

Hcy 作为甲硫氨酸代谢过程的重要产物，其血清中的水平升高对血管内皮功能存在直接毒性作用，或间接性经促炎反应和过氧化应激反应加重血管内皮细胞功能损伤程度，致使血管腔狭窄、内膜中层增厚，诱导血栓和动脉硬化形成，最终引发HICH，故高水平的Hcy 可能是诱发HICH 的重要病理生理学基础［17］。Bernards 等［18］研究显示，血清Hcy 不仅是影响心脑血管疾病的独立危险因素，同时也是预测AKI 发生的血清标志物。李露等［19］研究显示，血清Hcy 是高血压患者早期肾损害的独立危险因素，长期高血压会诱发肾血管损伤，引起肾脏小动脉硬化，致使阻力增加、灌注减少，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，触发炎症反应，促使血清Hcy 水平升高；而血清Hcy 水平升高也可引发内皮细胞功能损伤，致使脂质沉积加速，诱导动脉粥样硬化，加重早期肾损害。本研究中，多因素Logistic 回归分析显示，血清Hcy 水平升高是影响HICH 患者早期AKI 发生的独立危险因素，ROC曲线分析发现，其对HICH 患者早期AKI 发生有一定预测效能，提示其可作为预测患者早期AKI 发生的血清标志物。推测原因，可能是血清Hcy 水平升高使平均动脉压升高、肾脏血流量减少而引发肾脏血流灌注不足，致使肾小球滤过率下降，诱发缺血性肾脏损伤而引起AKI；另外，其可能通过影响还原型辅酶Ⅱ氧化酶活性，促使氧化应激和促炎因子表达，加重缺血再灌注损伤，诱发肾小管损伤，或引起肾小管细胞凋亡，最终诱发AKI；此外，其还可能通过影响细胞代谢、血红素加氧酶-1 和腺苷水平等机制促使肾纤维化形成、肾小球损伤加剧而导致AKI。本研究中，尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 联合预测HICH 患者早期AKI 发生的敏感度与特异度均优于三者单独应用，表明三者联合检测可作为早期AKI发生的有效预测指标。

本研究中，输血或使用甘露醇是影响HICH 患者早期AKI 发生的独立危险因素，这与既往报道［20］相符。推测原因，可能是接受输血治疗的HICH 患者存在低血容量、失血等肾前性因素，予红细胞等输注后可能释放自由血红蛋白及自由铁，造成肾脏损伤，并可能引起脑氧合改变，加重脑组织损伤，致使AKI 风险增加；另外，输血治疗可诱导炎症反应，导致组织中氧供应量减少，加剧组织氧化应激，这是诱发AKI 的关键病理生理机制之一。而使用甘露醇可能造成肾脏血管收缩过度，导致利尿及尿钠增多，引发肾小管上皮细胞水肿及空泡变性，诱发肾功能损害，最终增加AKI 发生风险。

综上所述，尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 是HICH 患者早期AKI 发生的独立危险因素，对早期AKI 的发生均有良好的预测作用，且三者联合检测可作为早期AKI 发生的灵敏预测指标，具有重要的临床推广意义。