中国老年人退行性心脏瓣膜病临床危险因素的Meta 分析

戴梦峤，廖晓琴，华山

老年人是指年龄60 周岁以上的人群（发展中国家）［1］。由于老年人的体质状况随年龄的增长而逐渐下降，导致其身体功能、身体形态和身体素质等方面退化［2］。老年人极易患有退行性疾病，而退行性疾病起病隐匿，且老年人往往对自身疾病感知能力弱，无法恰当表达情感、躯体感觉等，故疾病发展易被患者和家属忽视，不能给予有效预防措施，当相关疾病症状出现时，大多已经错过最佳治疗时机［3-4］。因此，帮助老年人及其家属及时识别疾病相关危险因素是十分重要的。

退行性心脏瓣膜病（senile degenerative heart valve disease， SDHVD）是一组由心脏瓣膜结缔组织退行性病变、钙化、纤维化导致的瓣膜及其功能异常的心脏病，主要分为主动脉瓣钙化和二尖瓣环钙化2 种，是老年人发生心律失常、心力衰竭和猝死的重要原因之一［5-8］。随着年龄的增长，老年人瓣膜发生变性，钙质和脂质斑块在主动脉瓣或二尖瓣环沉积，瓣膜结缔组织出现纤维化、增厚、钙化等病理学特征［9］。在患病初始阶段，患者的症状较轻，无法判断准确的病情，随着年龄增加和疾病进程不断发展，心脏瓣膜的狭窄和关闭不全程度加重，导致心脏泵血功能随之下降，患者可能会出现临床症状，主要包括呼吸困难、晕厥、心绞痛、疲乏等症状［10］。有研究显示，中国约有2 500 万瓣膜病患者，其中有21.3%患SDHVD［11］。由于中国人口老龄化不断加重，退行性心脏病的患病数量逐年增加，逐渐成为心血管疾病领域的关注点。但目前SDHVD 的具体发病机制尚不清楚，所以探索其危险因素十分必要。加强对老年人SDHVD 的一级预防可以减少SDHVD 的发病率，提升老年人的生存质量，减轻照护者的负担。

本研究系统检索了老年人SDHVD 的相关研究，进行相关危险因素的Meta 分析，为老年人及其家属和医护工作者提供预防SDHVD 发生的依据，增加识别高危老年人发生SDHVD 的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

使用计算机检索了11 个数据库，包括PubMed、Web of Science、Cochrane、Embase、Ovid、Scoups、知网、维普、万方、中华医学杂志数据库和中国生物医学文献数据库。检索时间选择从建库起至2023 年3 月15 日。检索策略采用主题词和自由词相结合的方式。中文数据库检索使用“退行性心脏瓣膜病”“危险因素”“影响因素”“相关因素”“关联”“预测因素”“因素”“相关”。英文数据库检索使用“senilie degenerative heart valve disease”“risk factor”“influencing factors”“related factor”“relevant factors”“correlation”“correlates”。

1.2 纳入标准

研究对象：（1）符合《实用老年内科学》中关于SDHVD 诊断的要求；（2）年龄≥60 岁。研究类型：（1）病例对照研究、队列研究或横断面研究；（2）文献语言为中文或英文。

1.3 排除标准

（1）研究对象为心脏结构先天性异常；（2）会议报告、病例报告、综述等文献类型；（3）无法获取完整的文献、重复发表；（4）文中统计学方法或数据错误；（5）纽卡斯尔渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale， NOS）评分＜6 星；（6）澳大利亚循证卫生保健研究中心（Joanna Briggs Institute， JBI）横断面研究质量评价不合格。

1.4 数据提取及质量评价

将检索文献全部导入至软件Endnote X9 之后，由2 位系统学习过相关循证医学课程的研究者分别逐步阅读文章的题目、摘要和具体内容，根据纳入和排除标准独立进行筛选和剔除。

2 位研究者独立对文章进行质量评价，对于病例对照研究和队列研究采用NOS 对文章进行评分。NOS 是适用于病例对照研究和队列研究的一个常用质量评价工具，其评分主要包括3 大部分，共8个条目，主要包括对研究人群的选择、可比性、暴露、评价或结果，NOS 对文献质量的评价采用了星级系统的半量化原则，除可比性最高可评2 星外，其他条目最高可评1 星，满分为9 星，剔除小于6 星的文献，星级越高提示研究质量越高。对于横断面研究采用JBI 横断面研究质量评价工具，该工具共有8 个条目，主要包括对样本量的选择和设置、测量方法、统计学、暴露等评价，结果分为纳入、排除和寻求进一步评价。

对最终符合标准的文献进行信息和数据提取，信息提取主要包括作者信息、出版年份、文献类型、样本量、年龄、性别及涉及的危险因素等。如2 位研究者在独立进行文献筛选、质量评价及提取数据过程中存在任何争议或得出结论不统一，需请第3 位具有相同资质的研究者决定，以保证纳入文献的质量。

1.5 统计学处理

利用Endnote X9 软件筛选出符合标准的文献，使用Stata 17.0 软件对纳入文献进行Meta 分析。计数资料采用比值比（odd ratio，OR）为效应指标，计量资料采用±s 表示，选择加权均数差（weighted mean difference，WMD）为效应指标，区间估计用95%置信区间（95%CI）表示。若异质性检验显示P≥0.1、I2≤50% 提示研究具有同质性，采用固定效应模型。如果异质性检验显示P＜0.1、I2＞50%，表示研究之间存在异质性，采用随机效应模型，并通过敏感性分析或亚组分析寻找异质性来源，如果异质性仍然很大则使用随机效应模型结合描述分析表达结果。根据Cochrane 循证指南推荐，当单个危险因素纳入文献≥10 篇，应采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索情况

共检索到1 853 篇文献，使用Endnote X9 软件去重247 篇，人工手动去重170 篇，剩余文献1 436 篇。经过2 位研究者阅读文献题目和摘要之后排除与主题不相关文献共1 380 篇，剩余文献56 篇。根据排除和纳入标准阅读文献具体内容后剔除38 篇不符合要求的文献，最终纳入18 篇文献进行Meta 分析。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本质量

在纳入的文献中，单篇样本含量的范围为100～3 538。文献发表的年份从2006 年到2022 年。共18 篇文献、10 121 名老年人被纳入Meta 分析。纳入的文献有13 篇病例对照研究、5 篇横断面研究。共涉及老年人SDHVD 的危险因素10 个。纳入文献的基本情况见表1。

表1 纳入研究的患者基本特征及文献质量评估

2.3 纳入文献质量评价

对于病例对照研究的文献质量评价使用NOS量表进行评分，9 星为最高分，大于等于6 星为质量较好的病例对照研究。评分结果中，所有的病例对照研究均满足“充分定义所选病例”“病例有较好的代表性”“定义了控制”“解释暴露情况”“病例和对照的确定方法相同”的条件，但所有纳入的病例对照研究均没有明确提及对选择社区环境内的患者作为对照和没有明确未应答率。对于横断面研究的质量评价使用了JBI 横断面质量评价，部分研究未满足“明确混杂因素”“阐述处理混杂因素的策略”的条目，其余条目均符合标准。病例对照研究和横断面研究的质量评价报告见表2 和表3。

表3 纳入横断面研究的质量评价

2.4 Meta 分析

经过Meta 分析显示年龄、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病和骨质疏松是老年人患SDHVD的危险因素。

2.4.1 年龄

10 篇文献［12-13，15，17，19-20，23，25-27］涉及年龄这一危险因素，其中1 篇文献［27］对照组年龄大于SDHVD 组，9 篇文献对照组年龄小于SDHVD 组。由于异质性较大，使用随机效应模型进行分析，结果显示年龄较大的老年人更易患SDHVD［WMD=4.29，95%CI（1.84～6.74），I2=94.5%，P＜0.05］。见图2A。逐篇剔除后发现异质性并无较大改变。为寻求异质性来源，本研究进一步根据发表年份进行了亚组分析。

图2 老年人SDHVD 年龄因素的Meta 分析森林图

10 篇文献中有1 篇横断面研究［17］，9 篇病例对照研究［12-13，15，19-20，23，25-27］。根据文献发表年份进行亚组分析，采用随机效应模型合并效应量。近十年发表的3 篇文献在发表年限上比较差异有统计学意义［WMD=6.47，95%CI（1.52～11.42），I2=95.6%，P＜0.05］。2013 年之前发表的7 篇文献在发表年限上比较差异有统计学意义［WMD=4.29，95%CI（1.98～4.52），I2=66%，P＜0.05］。见图2B。同时由于研究数量不少于10 篇，本研究进行了发表偏倚的分析，结果显示近十年发表的3 篇文献［12，20，27］可能是异质性的来源，并且这些文献存在一定的发表偏倚，可能是由于各实验设计、数据来源、统计方法不同所致。见图3。

图3 老年人SDHVD 年龄相关文献发表偏倚的漏斗图

2.4.2 行为习惯因素

2.4.2.1 吸烟 9 篇文献［13-14，16-19，27-29］涉及吸烟因素，其中7 篇文献［13-14，16，18-19，27，29］表明吸烟和SDHVD患病率呈正相关，由于异质性较大，使用随机效应模型进行分析，结果显示吸烟的老年人更易患SDHVD［OR=1.32，95%CI（1.00～1.73），I2=78.9%，P＜0.05］。见图4。本研究进行了敏感性分析，结果较为稳健，即在敏感性分析中，逐步剔除每一篇后，结果离估计点差别不大。见图5。

图4 老年人SDHVD 吸烟因素的Meta 分析森林图

图5 老年人SDHVD 吸烟因素敏感性分析

2.4.2.2 饮酒 5 篇文献［14，17-18，28-29］涉及饮酒因素，其中2 篇文献［14，18］认为饮酒和SDHVD 患病率呈正相关，由于异质性较大，使用随机效应模型进行分析，结果显示饮酒不是老年人患SDHVD 的危险因素（OR=1.14，95%CI（0.82～1.60），I2=77.1%，P＞0.05。见图6。

图6 老年人SDHVD 饮酒因素的Meta 分析森林图

2.4.3 合并基础疾病

2.4.3.1 高血压 15 篇文献［12-13，15-23，25-27，29］涉及高血压因素，这些文献均表明老年人患高血压与SDHVD 患病率呈正相关。由于异质性较小，使用固定效应模型进行分析，结果显示高血压是老年人患SDHVD 的危险因素［OR=1.93，95%CI（1.75～2.13），I2=0，P＜0.001］。见图7。同时由于研究数量不少于10 篇，本研究进行了发表偏倚的分析，漏斗图较为对称。见图8。

图7 老年人SDHVD 高血压因素的Meta 分析森林图

图8 老年人SDHVD 高血压相关文献发表偏倚的漏斗图

2.4.3.2 高脂血症 10 篇文献［12-13，17，19-21，23，25-27］涉及高脂血症这个危险因素，仅有1 篇文献［13］表明老年人患高脂血症与SDHVD 患病率呈正相关。由于异质性较小，使用固定效应模型进行分析，结果显示高脂血症是老年人患SDHVD 的危险因素［OR=1.66，95%CI（1.40～1.97），I2=2.4%，P＜0.001］。见图9。同时由于研究数量不少于10篇，本研究进行了发表偏倚的分析，漏斗图较为对称。见图10。

图9 老年人SDHVD 高脂血症因素的Meta 分析森林图

图10 老年人SDHVD 高脂血症相关文献发表偏倚的漏斗图

2.4.3.3 糖尿病 14 篇文献［12-21，23，25-27］涉及糖尿病这个危险因素，由于异质性较大，使用随机效应模型进行分析，结果显示糖尿病是老年人患SDHVD的危险因素［OR=1.33，95%CI（1.05～1.69），I2=60.6%，P＜0.05］。见图11。同时由于研究数量不少于10 篇，本研究进行了发表偏倚的分析，漏斗图较为对称。见图12

图11 老年人SDHVD 糖尿病因素的Meta 分析森林图

图12 老年人SDHVD 糖尿病相关文献发表偏倚的漏斗图

2.4.3.4 冠心病 12 篇文献［12-15，17，19-21，23，25-27］涉及冠心病因素，以上文献均表明老年人患冠心病与SDHVD 患病率呈正相关。由于异质性较大，使用随机效应模型进行分析，结果显示冠心病是老年人患SDHVD 的危险因素［OR=2.12，95%CI（1.60～2.80），I2=67.4%，P＜0.001］。见图13。由于研究数量不少于10 篇，本研究进行了发表偏倚的分析，漏斗图较为对称。见图14。

图13 老年人SDHVD 冠心病因素的Meta 分析森林图

图14 老年人SDHVD 冠心病相关文献发表偏倚的漏斗图

2.4.3.5 骨质疏松 2 篇文献［25-26］涉及骨质疏松因素，2 篇文献［25-26］均表明老年人患骨质疏松与SDHVD 患病率呈正相关。由于异质性较小，使用固定效应模型进行分析，结果显示骨质疏松是老年人患SDHVD 的危险因素［OR=3.42，95%CI（2.07～5.65），I2=0，P＜0.001］。见图15。

图15 老年人SDHVD 骨质疏松因素的Meta 分析森林图

2.4.4 血液成分

2.4.4.1 血磷 2 篇文献［24，27］涉及血磷因素，并对于血磷是否为老年人患SDHVD 的危险因素持有不同意见，由于异质性较小，使用固定效应模型进行分析，结果显示血磷异常不是老年人患SDHVD 的危险因素［OR=-0.02，95%CI（-0.05～0.02），I2=0，P＞0.05］。见图16。

图16 老年人SDHVD 血磷因素的Meta 分析森林图

2.4.4.2 血钙 2 篇文献［24，27］涉及血钙因素，并对于血钙是否为老年人患SDHVD 的危险因素持不同意见，由于异质性较大，使用随机效应模型进行分析，结果显示血钙异常不是老年人患SDHVD 的危险因素［OR=0.01，95%CI（-0.06～0.09），I2=36%，P＞0.05］。见图17。

图17 老年人SDHVD 血钙因素的Meta 分析森林图

3 讨论

3.1 SDHVD 与年龄的相关性

Meta 分析结果显示，年龄与SDHVD 的患病率呈正相关。亚组分析显示近十年的文章异质性较大，敏感性分析显示姚峰等［27］的文章可能是异质性的来源。年龄大于60 岁是SDHVD 的独立危险因素，这与Ferreira-González［30］的研究一致，随着年龄增加，瓣膜可能会出现磨损及功能、结构老化，甚至会引发瓣膜内皮细胞和间质细胞的损伤。老年人的线粒体功能下降，加重内皮细胞的紊乱［31］。血管内皮可以感知血液中的体液因素、炎症介质及血流剪切力的变化，可调节血管张力、炎症细胞的聚集及血小板的吸附聚集情况［32-34］。研究表明，SDHVD患者的瓣膜组织中存在炎症细胞，应对老年人进行定期筛查，预防疾病发生，同时做好健康教育及科普工作。

3.2 SDHVD 与老年人生活习惯的相关性

研究结果显示，吸烟为老年人SDHVD 的危险因素。本研究进行吸烟因素的敏感性分析，由于其余指标如高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、骨质疏松、血磷、血钙的异质性较小，因此未进行敏感性分析。吸烟与动脉内皮细胞损伤及血栓形成有关。烟雾中含有毒的化学物质和自由基，诱导炎症反应，提高SDHVD 的患病概率［35］。分析异质性的来源可能为各研究制定的吸烟标准、吸烟种类、吸烟频率。应对老年人及其家属说明吸烟及二手烟带来的健康问题，减少对烟草的依赖。

分析结果显示，饮酒不是老年人SDHVD 的危险因素。现有研究无法论证酒精对心脏瓣膜有直接伤害，未来需进一步验证。

3.3 SDHVD 与老年人患病状况的相关性

Meta 分析结果显示，高血压是SDHVD 的危险因素，这可能与高血压导致心脏负荷增加，导致心肌收缩力下降，压力增加使得心脏瓣膜不断被机械性地牵拉和压迫，导致瓣膜胶原纤维断裂。高血压进一步增加了组织中溶酶体酶的浓度，表面胆固醇清除率下降，导致瓣膜钙化［36］。研究表明，高血压会导致血流动力学改变，促使瓣膜间质细胞及其细胞外基质转化为成肌纤维细胞和成骨细胞，且可能促进钙沉积在细胞外基质，从而导致瓣膜小叶组织重构及炎症改变，使瓣膜钙化和瓣膜功能衰竭［37］。

本研究结果显示，高脂血症是SDHVD 的危险因素之一。研究显示［38-39］，在瓣膜退行变化的早期就发现相应组织中出现脂类沉积，低密度脂蛋白的升高与瓣膜病变的关联已经被证实［40］。氧化磷脂是脂肪酸中的双键被氧化物氧化断裂的产物，氧化磷脂的脂蛋白颗粒和LPA 单核苷酸基因（rs10455872）会促进瓣膜病变，增加SDHVD 的发生率［41］。

Meta 分析显示，糖尿病与SDHVD 的患病率呈正相关。有实验证明，高糖环境会诱导主动脉间质细胞钙化［42］。2 型糖尿病患者常发生胰岛素抵抗，脂肪组织发生胰岛素抵抗也会加速瓣膜退行性变化，糖基化终末产物会降低机体对脂蛋白的清除能力，炎症细胞黏附聚集，引发退行性病变［43］。

本研究结果表明冠心病是SDHVD 的危险因素。国外的一项尸解研究证实，老年人SDHVD 几乎都存在冠状动脉内钙质沉着的现象［44］。

Meta 分析显示，骨质疏松与SDHVD 的患病率呈正相关，这与Ono 等［45］的研究结果一致，甲状旁腺激素可直接作用于骨组织和肾脏，促进骨钙动员，增加肾脏对钙的重吸收。甲状旁腺激素可以促进骨吸收，引起骨细胞和骨基质被溶解。成骨标志的水平异常致使瓣膜出现退行性病变［46］。

因此，应对老年人展开疾病筛查及预防，建立良好生活习惯，减少发病相关危险因素，以及积极进行慢性病的治疗和干预，降低SDHVD 的发生率。

3.4 SDHVD 与老年人血液指标（血磷、血钙）的相关性

Meta 分析显示，血钙和血磷水平不是老年人患SDHVD 的危险因素。目前研究表明在慢性肾衰竭患者中，血钙、血磷的异常可能会导致瓣膜病变［47］。部分学者认为异位钙化、钙磷代谢紊乱与退行性瓣膜病有关［48］。由于本研究该指标纳入的研究数量较少，可能导致结果的偏差，未来需要更多研究和数据进一步验证血钙和血磷对老年人瓣膜的影响。

3.5 研究的局限性

由于本研究未纳入相关队列研究，导致纳入文献数量较少，人群较为局限。研究对象特征、样本量和相关指标测定的方法、仪器等因素有差异，Meta分析结果异质性来源有待进一步寻找。因此，应在相关方向展开更多高质量、多中心、大样本研究，提供更具有针对性和科学性的循证依据，减少老年人SDHVD 的发病率。

4 结论

本研究结果显示，年龄、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病和骨质疏松是老年人SDHVD 的危险因素，未来需要更多原始研究的支持，纳入更多的结局指标，提供更多相关危险因素，提升老年人整体健康水平。