凝血酶指标及相关临床特征与自发性脑出血患者预后的相关性分析

朱玉叶，陈昊阳，王修锁

自发性脑出血是指在非外伤作用下，脑动脉、静脉、毛细血管等破裂造成的脑内出血，是急性脑血管病中病死率极高的一类［1］。通常发病突然，且较严重，常有头痛、恶心、呕吐、语言障碍等症状，依据出血位置、出血量的不同也会表现出不同症状［2］。临床对自发性脑出血患者以降颅压、减轻脑水肿、防止继续出血等为治疗原则，病情严重时患者预后差，甚至危及生命［3］。尽早预测患者预后，制订合适的临床治疗及护理方案，可最大程度改善患者预后。有研究报道，脑出血患者的凝血功能指标存在异常［4］。目前关于凝血功能与自发性脑出血患者预后之间的关系多通过血栓弹力图、常规凝血指标进行分析，但关于凝血酶相关指标与脑出血患者预后关系的研究较少［5］。本研究对自发性脑出血不同预后患者的临床特征及凝血酶相关指标进行比较，拟分析凝血酶指标、临床特征与预后之间的关系，为早期预测患者预后提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入联勤保障部队第九〇四医院2019 年1 月至2022 年1 月收治的92 例自发性脑出血患者作为研究对象，其中男48 例，女44 例；年龄46～75 岁［（59.63 ± 10.17）岁］。本研究实施前经医院医学伦理委员会审批通过（伦理批号2020-02 号）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）根据《自发性脑出血诊断治疗中国多学科专家共识》［6］中标准确诊为自发性脑出血；（2）年龄在18～80 岁；（3）患者及其家属对此次研究知情且同意。

排除标准：（1）合并其他脑血管疾病；（2）合并恶性肿瘤、感染、炎症；（3）合并凝血功能异常；（4）合并心、肝等器官严重疾病；（5）近1 个月内接受过抗凝治疗；（6）合并免疫功能障碍；（7）临床资料信息缺失。

1.3 方法

1.3.1 收集患者临床资料 包括性别、年龄、体重指数（body mass index， BMI）、有无吸烟（过去1 年内每天吸烟数量≥1 支）、有无饮酒（酒精摄入量≥20 g/d）、有无高血压（根据《高血压基层诊疗指南（2019 年）》［7］中标准）、有无糖尿病（空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L）、有无高脂血、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale， NIHSS）［8］评分、血肿体积、血肿位置。

1.3.2 实验室指标检测 患者入院24 h 内抽取患者空腹静脉血3 ml，在荧光读数仪（Thermo Scientific 公司，型号Fluoroskan Ascent FL）上通过CAT 法对凝血酶生成潜力（endogenous thrombin potential， ETP）、凝血酶峰值（thrombin peak height，TPH）、凝血酶达峰时间进行检测。

1.3.3 分组 患者出院3 个月后回院复查，并通过改良Rankin 量表（modified Rankin scale， mRS）［9］对其神经功能恢复情况进行评估，根据mRS 评分结果将其分为预后良好组（mRS≤2 分，共65 例）及预后不良组（mRS＞2 分，共27 例）。

1.4 统计学处理

选用SPSS 22.0 统计软件对数据进行处理。计量资料以±s 表示，2 组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较行χ2检验；通过受试者操作特征（receiver operating characteristic curve， ROC）曲线分析年龄、NIHSS 评分、ETP、TPH、凝血酶达峰时间、血肿体积预测自发性脑出血患者预后不良的价值；多因素分析采取非条件Logistic 逐步回归分析；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后良好组和预后不良组基线资料比较

预后良好组年龄、NIHSS 评分、凝血酶达峰时间、血肿体积小于预后不良组（P＜0.05），预后良好组ETP、TPH 水平及小脑血肿患者所占比例高于预后不良组（P＜0.05）；2 组患者在性别构成、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、脑叶血肿、基底核区血肿、脑干血肿人数方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 预后良好组和预后不良组基线资料比较

2.2 年龄、NIHSS 评分、ETP、TPH、凝血酶达峰时间、血肿体积预测自发性脑出血患者预后不良的ROC 曲线分析

经ROC 曲线分析证实，年龄、NIHSS 评分、ETP、TPH、凝血酶达峰时间、血肿体积能够预测自发性脑出血患者预后不良，其曲线下面积分别为0.598、0.848、0.859、0.862、0.797、0.852，均P＜0.05，见图1 和表2。

图1 年龄、NIHSS 评分、ETP、TPH、凝血酶达峰时间、血肿体积预测自发性脑出血患者预后不良的ROC 曲线

表2 年龄、NIHSS 评分、ETP、TPH、凝血酶达峰时间、血肿体积预测自发性脑出血患者预后不良的ROC 曲线分析

2.3 自发性脑出血患者预后不良的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多因素Logistic 回归分析，行量化赋值，以是否预后不良为因变量，以年龄（≥59.040 岁=1，＜59.040 岁=0）、NIHSS 评分（≥8.195 分=1，＜8.195 分=0）、ETP［≤420.510 nmol/（L·min）=1，＞420.510 nmol/（L·min）=0］、TPH（≤87.395 nmol/L=1，＞87.395 nmol/L=0）、凝血酶达峰时间（≥13.285 min=1，＜13.285 min=0）、血肿体积（≥12.705 ml=1，＜12.705 ml=0）、血肿位置（小脑以外其他位置=1，小脑=0）为自变量。经多因素Logistic 回归分析证实，年龄≥59.040 岁、NIHSS 评分≥8.195 分、ETP≤420.510 nmol/（L·min）、TPH≤87.395 nmol/L、凝血酶达峰时间≥13.285 min、血肿体积≥12.705 ml、血肿位于小脑以外其他位置是自发性脑出血患者预后不良的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 自发性脑出血患者预后不良的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

自发性脑出血的病因多样且复杂，常见病因有高血压、动脉硬化、脑动静脉畸形、凝血功能障碍等，酗酒、过度劳累、吸烟等均会使其发生风险上升［10］。临床治疗主要包括药物治疗与手术治疗，多数患者以药物治疗为主，若病情危重、血肿较大，则应进行手术治疗，包括血肿清除术、去骨瓣减压术等，以清除血肿、降低颅压，减轻血肿对脑组织的损伤［11］。

本研究结果显示，预后良好组年龄、NIHSS 评分、血肿体积小于预后不良组，提示以上临床特征可能与患者预后有关。脑出血发生后，会导致脑部神经元受损，进而发生神经功能障碍，病情越严重，神经功能障碍也越严重。赵晓晶等［12］对脑出血患者入院24 h 内NIHSS 评分与其生存情况之间的关系进行分析，结果显示，NIHSS 评分与脑出血患者住院病死率有关。同时本研究发现，预后不良组年龄大于预后良好组，推测其原因可能是，随着年龄增长，患者自我修复能力等各项机能下降，且多伴有基础疾病，经过治疗后，可能并未完全恢复，因而预后不良。血肿体积代表患者出血量，当血肿体积较大时，患者出血量也较大，对脑组织的损伤也较大，因此预后较差。王坤等［13］对急性自发性脑出血患者NIHSS 评分、年龄等进行比较分析发现，预后良好组NIHSS 评分、年龄、血肿体积小于预后不良组，与本研究结果一致。基底核区、脑干等区域位置较深，虽面积不大，但负责许多重要机体功能，例如呼吸、心跳等，此类区域即使少量出血，都可能造成严重后果，甚至导致死亡，因此，当出血位置位于以上非小脑区时，预后较差。本研究结果显示，预后良好组小脑血肿患者所占比例高于预后不良组，而其他区域组间比较差异无统计学意义，这可能与本研究对出血位置进行了基底核区、脑干等区域细分有关。

另外，本研究结果显示，预后良好组ETP、TPH水平高于预后不良组，凝血酶达峰时间短于预后不良组，提示凝血酶相关指标或能一定程度上预测患者预后。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，能够使可溶性纤维蛋白原转变为难溶的纤维蛋白，进而起到止血作用。正常情况下，凝血因子主要在血管壁外膜中，当血管发生破裂，凝血因子释放进入血液，激发外源性凝血系统，而凝血系统被激活后，纤溶系统活跃性上升，凝血酶大量消耗［14］。出血量越大，凝血酶消耗越多，凝血功能越差。于垚等［15］对自发性脑出血患者凝血功能进行检测，结果显示，延迟时间、ETP 等凝血酶指标与脑血肿体积呈正相关，可作为预测患者预后的指标。同时，这也提示，在临床护理中，对于以上凝血指标异常的患者需密切观察其病情变化，及时发现并处置可能出现的并发症；应定期监测患者出血情况，并采取相应措施防止出血；且对于凝血指标异常的患者，应严格把控用药剂量、频率，避免过度抑制凝血功能。

为进一步了解年龄、NIHSS 评分、ETP、TPH、凝血酶达峰时间、血肿体积对自发性脑出血患者预后的预测价值，经ROC 曲线分析，证实以上指标能够用于预测自发性脑出血患者的预后。Logistic 回归分析亦证实，年龄≥59.040 岁、NIHSS 评分≥8.195 分、ETP≤420.510 nmol/（L·min）、TPH≤87.395 nmol/L、凝血酶达峰时间≥13.285 min、血肿体积≥12.705 ml、血肿位于小脑以外其他位置是自发性脑出血患者预后不良的危险因素。

综上所述，自发性脑出血患者预后不良的危险因素多且复杂，临床上应对患者年龄、NIHSS 评分、ETP、血肿体积等因素进行密切关注，及时发现危险因素，并积极采取措施干预、改善预后。