内镜在结直肠神经内分泌肿瘤诊治中的研究进展

席 娜 丛春莉 青 兰 梁 妍

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)是一种起源于产生多肽激素和生物活性胺的神经内分泌细胞和肽能神经元的高度异质性肿瘤,其常无症状且生长速度相对缓慢,但却存在恶变、转移、复发等潜能,给临床诊治带来了极大挑战[1]。NENs可发生于身体任何部位,其中,胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs)最常见,占所有NENs的55%～70%[2]。流行病学调查显示,GEP-NENs发生率在全球范围内呈逐年上升趋势,以直肠NENs的发生率和检出率上升最为显著,这一趋势可归因于全民健康意识提升、消化内镜和影像学检查技术的不断进步以及肠癌筛查计划的实施等[2～5]。结肠和直肠疾病因胚胎起源部分相同常常被一起讨论,但有越来越多的证据支持结肠NENs和直肠NENs是两种不同的疾病,与直肠NENs比较,结肠NENs更少见,但恶性程度更高,转移风险更大[2,5～7]。

近年来,结直肠NENs作为最常见的一类结直肠黏膜下肿瘤(submucosal tumor,SMT)与其相关的临床研究逐渐增多,内镜已成为其检出和诊断的主要手段,超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)作为其局部分期的首选方式受到广泛认可。目前,手术仍是结直肠NENs治疗的首选且唯一可治愈方式,且随着内镜治疗技术的发展,绝大多数结直肠NENs已不需要外科手术治疗,然而不同内镜治疗方式的选择和远期疗效以及术后残留的补救治疗获益情况等方面仍缺乏充分的循证医学证据支持,但随着国内外指南的更新,结直肠NENs诊治及随访正在逐步规范。本文对结直肠NENs的内镜和EUS特征、内镜治疗进展进行阐述。

一、内镜在结直肠NENs诊断中的应用

1.常规内镜:绝大多数结直肠NENs是在镜检中偶然检出的,故内镜医生需熟悉其镜下特征以便早期识别避免误诊或漏诊发生。结肠NENs最常见的病变在白光内镜下类似于浸润癌,表现出溃疡或糜烂;但有时在疾病较早期诊断时,也可表现为息肉或黏膜下隆起,故大大增加了该疾病的诊断难度[5]。研究显示,结肠NENs在诊断时病灶平均直径为3.4cm,有48%的患者出现区域淋巴结转移,24%的患者出现远处转移,5年生存率较低,因此早期识别并明确诊断对其治疗和预后是至关重要的[6]。直肠NENs内镜下多表现为位于中低位直肠(在齿状线以上4～8cm)的黏膜下半球状隆起,直径<10mm甚至更小、单发、表面光滑可见毛细血管、微黄色或白色,而约20%可见表面不规则、多发、有蒂、甚至有糜烂、溃疡、充血、出血和血管扩张等不典型特征,这往往预示着肿瘤恶性程度高,因此当镜检过程中发现单个病灶就需完成全结肠镜检查来避免漏诊[5,8～10]。

由于结直肠NENs往往起源于黏膜下层,普通内镜黏膜钳夹活检诊断的准确性仍存在争议。研究显示,对胃肠道NENs的黏膜钳夹活检总体诊断符合率为83.2%,但对于直肠NENs而言,术前黏膜活检的诊断效果欠佳(78.1%)[11]。尽管有多数病灶可通过黏膜活检明确诊断,但内镜检查往往不能准确的判断病变大小、浸润深度和性质,而结直肠NENs直径和浸润深度影响淋巴结转移的可能性和总体生存率,治疗决策的制定也因病变大小和浸润深度而异[7,8]。因此,为做出更好的治疗决策,则需补充其他横断面成像方法(EUS、CT、MRI等)。此外,近年来开发使用的人工智能辅助结肠镜不断成熟,其对疾病的自动诊断有很好的准确性,其可提高结直肠腺瘤检出率,虽然目前其在应用中仍存在多种挑战,但人工智能的发展是不可阻挡的,在未来有望改变消化系统疾病的诊断策略[12]。

2.放大内镜结合窄带成像技术:放大内镜结合窄带成像技术(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)可清晰地显示病灶黏膜层和黏膜下血管生长状态及腺管形态,更好地评估局部病灶的组织类型[13]。ME-NBI镜下NENs多表现为正常黏膜覆盖,黏膜下层可见扩张的毛细血管,失去正常腺体结构,但此技术对于结直肠NENs的评估并无广泛使用[9]。仅有个案报道,结肠神经内分泌癌的ME-NBI表现为病灶中央凹陷处腺管缺失伴有血管稀疏,与结肠腺癌很难区分,故临床上即使严密区分也有较大难度,需在日后的临床中进一步使用积累经验并总结其特征,有望帮助内镜医生做出更加精准术前诊断[14]。

3.超扩大细胞内镜:超扩大细胞内镜(endocytoscopy,EC)可显示黏膜下肿瘤的细胞异型性、腺体结构等。在一项均为高分化NENs的研究中显示,EC下该肿瘤细胞表现为上皮导管周围呈条索状或蜂窝状排列着的致密、均匀、圆形细胞核的小细胞,周围血管可见血流明显,以上特征性表现均得到了病理结果的支持。然而,EC常常只能显示病变位于黏膜表面50μm范围内,这时表明肿瘤已经延伸到黏膜层下方使黏膜拉伸,导致黏膜变薄、隐窝稀疏,故其主要在平行于黏膜表面的平面上观察肿瘤,因此不可能将EC图像与病理结果完全等同,存在着一定的局限性[15]。因此,目前对于结直肠NENs的诊断“金标准”仍然依赖于术后病理结果,随着以上技术的发展有望在不使用活组织检查的情况下提供肿瘤性质的预测。

4.超声内镜:EUS可直接观察消化道管壁结构,将病灶大小、浸润深度、管壁旁淋巴结转移等呈现出来,还可以对消化道SMT或淋巴结进行穿刺活检,其作为目前评估消化道SMT最准确的影像学方法之一,对结直肠NENs治疗决策制定、术后创面愈合情况、病灶残留及疗效复查等方面有着重要的临床价值[4,16]。

由于EUS在近端结肠探查中入路困难、仪器受限制等原因,其多用于远端结肠和直肠病灶的评估,在EUS下结直肠NENs表现为圆形或椭圆形的大致均匀的低回声病灶,与周围组织边界清楚,一般位于消化道管壁的第2层(黏膜肌层)并向第3层(黏膜下层)生长,有时可侵犯肠壁全层,当EUS发现病灶呈分叶状、边缘不规则或回声欠均匀时,这预示着恶性程度和淋巴结转移风险更高[8,17]。

欧洲神经内分泌肿瘤学会(European Neuroendocine Tumor Society,ENETS)指南推荐当直肠NENs直径>5mm均需完善EUS术前评估[7]。一项多元回归分析证实,术前EUS评估可准确测量肿瘤直径并确定病变范围,可降低切缘阳性的发生率,避免因切缘残留后不必要的追加手术[18]。EUS对直肠NENs诊断准确性为85.1%,对浸润深度判断的准确率为92.5%[19,20]。此外,何云飞等[21]将胃肠道NENs的术前多排螺旋CT和EUS与术后病理结果比较显示,EUS对胃肠道NENs检出率和诊断准确率均高于多排螺旋CT,而多排螺旋CT在判断区域淋巴结肿大、肿瘤侵犯浆膜层、邻近器官受累的符合率高于EUS。总之,EUS在结直肠NENs术前评估方面是必要的且其优势是毋庸置疑的,但其诊断准确性受检查部位解剖结构、组织分辨率和探头探测深度等限制,在评估淋巴结受累、转移情况等方面有一定局限性,同时,还会因内镜医生操作技术及解读水准等因素而存在差异,此时需结合其他横断面成像方法提高诊断性能[22]。随着人工智能在医学领域的兴起,一项基于人工智能的EUS对上消化道SELs包括NENs进行分类诊断结果显示,其比任何医生的诊断性能都要高,并且可预测SELs的病理结果,其应用于临床可降低内镜医生之间的主观性偏倚,进而做出更好的诊治决策[23]。

5.超声内镜引导下细针穿刺/活检术:当黏膜下的可疑病灶不能通过内镜结合EUS对病灶良恶性进行评估时,应用超声内镜引导下细针穿刺/活检术(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration/biopsy,EUS-FNA/FNB)进行活组织检查以获取病理诊断,可显著减少不恰当诊疗的发生。研究显示,由于细针抽吸获得的细胞数量较少,样品并不总是足以进行免疫组织化学分析等原因EUS-FNA对下消化道SMT诊断准确率仅为58%,而免疫组织化学标志物对结直肠NENs的诊断和预后评估是重要的,因此其疗效是不确定的。然而,EUS-FNB可以克服EUS-FNA在获取足够的核心组织样本方面的局限性,其在病理诊断方面的准确率可达92%,故EUS-FNB对于结直肠NENs的应用价值更高,在临床中存在鉴别诊断困难时可考虑使用[24]。

不过,无论是内镜钳夹活检还是EUS-FNA/FNB,都会导致黏膜损伤或局部组织粘连的发生,这使得后续的手术难度大大增加,甚至增加出血穿孔、肿瘤扩散等风险,因此术前活检不一定是必需的[25]。

二、结直肠NENs的内镜治疗

随着结直肠NENs早期检出率上升以及内镜技术的成熟应用,国内外指南推荐,结直肠NENs在直径<20mm、固有肌层未侵犯、无淋巴结及远处转移时,可行内镜治疗[7,8]。然而,随着内镜及其辅助技术的升级,只要没有淋巴结转移或淋巴结转移风险低且没有远处转移,内镜治疗可完整切除、局部残留和复发风险低的病灶均适合内镜治疗,这使得内镜治疗的适应证进一步扩大将逐渐成为消化道SMT治疗的主要趋势[25]。目前内镜治疗方式主要包括内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、内镜黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)及它们的延伸技术和内镜全层切除术(endoscopic full-thickness resection,EFTR)。

1.内镜黏膜切除术:传统的EMR是向黏膜下注射使病灶抬起后使用圈套器切除,其治疗直肠NENs的完全切除率较低(74.55%～80.00%)、收集标本时容易受到挤压,用于治疗直肠NENs的疗效是不确切的[26,27]。因此,各种改良EMR(m-EMR)技术应运而生,其通过使用特殊辅助装置,进一步扩大了EMR的适应证被广泛应用于临床。m-EMR包括套扎器辅助EMR、透明帽辅助EMR、预环切EMR等。研究证实,m-EMR相比于EMR用于直肠NENs具有的较高的整体切除率(91.69% vs 74.55%),明显降低了病灶残留率和局部复发率,且二者的并发症发生率比较,差异无统计学意义[26]。

2.内镜黏膜剥离术:ESD是在病灶周围标记后黏膜下注射使病灶抬举后切开周围黏膜,借助透明帽从黏膜下层剥离致病灶切除,其具有切除范围更广、切除深度可达到固有肌层、需额外的补救手术更少等优势,因此其对内镜医生的要求也更高。Chen等[28]对结肠NENs的ESD治疗效果分析表明,其治疗结肠NENs是可行的,但不完全切除率和并发症发生率较高,远处转移风险大,故治疗决策前需仔细评估后谨慎实施。有研究对直肠NENs内镜治疗效果分析表明,m-EMR和ESD对病灶的整体切除率(98.7% vs 100.0%)、完全切除率(90.1% vs 93.5%)差异无统计学意义,均可显著降低局部残留风险,二者术后不良事件发生率(2.4% vs 2.6%)也较低,即使出现迟发出血、穿孔等也可以通过内镜下处理,没有致命性并发症的报道,充分证实了二者是有效且安全的[29]。除此之外,有研究报道m-EMR和ESD可选择性地应用于不同类型的直肠NENs,即当直径<10mm时,选择ESD和m-EMR之间比较差异无统计学意义,证明ESD和m-EMR都是合适的治疗方法;当直径为10～20mm时ESD的完全切除率、垂直边缘阴性率明显高于m-EMR,表明ESD更倾向于治疗直径>10mm的病变,目前ESD已经成为结直肠NENs最常用的内镜治疗措施[29,30]。

既往研究认为,当消化道SMT起源于固有肌层或浸润深度达到固有肌层时使用内镜治疗容易造成病灶残留或穿孔等并发症,此时即不适用内镜治疗[31]。近来新型黏膜切开刀应用于ESD即内镜黏膜下挖除术(endoscopic submucosal excavation,ESE)对来源于固有肌层的SMT取得了良好效果,来自国内的文献报道,ESE治疗结直肠SMT的完整切除率约为90%,出血、穿孔等并发症发生率为3.35%～10.00%,且大部分可在内镜下处理[28,31]。

此外,在长期随访中发现,直肠NENs在组织学完全切除的情况下可实现治愈,局部复发的风险极低,具有良好的远期预后,即使在首次内镜治疗无法实现组织学完全切除,也可以行补救性内镜治疗或外科手术切除,仍有良好的远期预后[32]。但以上结论多来自国内外的小样本量单中心回顾性研究,故仍需开展多中心、大规模前瞻性研究来进一步验证不同内镜治疗方式的疗效。

3. 内镜全层切除术:当结直肠NENs突至固有肌层甚至是浆膜下、消化道管壁外或遇到ESD切除困难的特殊部位、内镜治疗术后病灶残留和瘢痕形成等情况时,EFTR提供了新的治疗方式,其通过主动穿孔来尽可能的对病灶完全切除,不仅扩大ESD治疗领域,还挑战了传统外科手术,当然EFTR在应用中需要更加精湛的内镜技术、丰富的临床经验及更好的目前国内常用的内镜金属夹结合尼龙绳缝合术辅助完成[33]。有研究对40例行EFTR治疗的直肠NENs的疗效观察表明其是安全有效的,全层切除率可达95%,且未发生重大不良事件,长期随访未见残留或复发的迹象[34]。

三、展 望

结直肠NENs常无症状,却有恶变、转移、复发等潜能。早期结直肠NENs在内镜下通常表现为表面光滑的黏膜下隆起,疾病晚期也会表现出黏膜糜烂、出血等特征。因此,单独使用普通内镜对早期疾病的诊断及鉴别诊断存在一定难度,此时需补充ME-NBI、EC和EUS,甚至是活组织检查等检查手段来降低漏诊和误诊的发生率。特别是EUS作为目前评估消化道SMT最准确的影像学方法之一,其通过实时超声扫描可弥补普通内镜的不足,对疾病诊断和浸润深度的判断有较高准确性。因此,随着以上技术以及人工智能辅助内镜技术的发展成熟有望改变消化系统疾病的诊断策略。

国内外指南建议,对于直径<2cm、固有肌层未侵犯、无淋巴结及远处转移的结直肠NENs,可行内镜治疗。但不同内镜治疗方式的选择时机尚无共识意见,一些来自国内外的小样本量回顾性研究表明,直肠NENs直径<10mm选择m-EMR和ESD都是合适的治疗方法,当直径为10～20mm时选择ESD似乎更有效。近年来,随着内镜及辅助技术的升级,一些新型内镜技术(如ESE、EFTR)进一步扩大了内镜治疗的适应证。然而,对结直肠NENs内镜治疗方式选择、远期疗效及随访策略仍需大规模多中心前瞻性研究等循证医学证据加以支持,且最佳治疗方案的制定也需多学科医生全面衡量后制定个体化方案。今后结直肠NENs的内镜治疗有着无限广阔的发展前景。