正常角膜生物力学伴异常角膜后表面高度的影响因素

周健慧 余 鹏

角膜形态学及角膜生物力学的综合评估,是角膜屈光手术安全、有效的可靠保证,其目的在于提高对可疑圆锥角膜的筛查[1-2]。圆锥角膜是一种以角膜局限性扩张、膨隆为特征,产生不规则散光为表现,严重影响视力的角膜疾病[3],其病因尚不完全明确,但角膜屈光手术可导致或加重角膜扩张[4-5],屈光术前排除性筛查圆锥角膜尤为重要。结合了强脉冲及Scheimpflug摄像技术的Corvis ST角膜生物力学测量仪能更敏感地判断因胶原纤维断裂异常导致的圆锥角膜早期病变[6],但目前多数屈光中心并未配备该仪器,作为形态学可疑圆锥角膜早期的判断指标:Pentacam眼前节分析系统的BAD III-Belin/Ambrósio增强扩张(BAD III-Belin/Ambrósio enhanced ectasia display,BAD)显示及其BAD系统中的后表面高度变化(BD)值则应用更加广泛。但临床上角膜生物力学正常伴BD值异常的近视患者(即单纯角膜形态学为可疑圆锥角膜)较圆锥角膜确诊者(角膜生物力学及形态学均确诊圆锥角膜)多见,且已有学者发现角膜水平直径(HWTW)与BAD系统中参数的关系[7],及其导致角膜地形图圆锥角膜假阳性判读的原因。因此,本文旨在针对性地将角膜生物力学正常伴BD值异常的近视患者各眼部参数进行BD值分组研究,揭示特定人群BD值异常的影响因素,为临床对角膜后表面高度异常BD值的判读提供临床建议及提高判读效率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性系列病例对照研究。纳入2022年4月至2022年12月于南京爱尔眼科医院拟接受角膜屈光手术的近视患者99例(99眼)为研究对象,均选择患者右眼数据统计分析。患者年龄25(20.00,33.00)岁,其中男47例47眼,女52例52眼。本研究遵守《赫尔辛基宣言》原则,经南京爱尔眼科医院伦理委员会批准(批准文号: NAEH2022022),所有研究对象均知情同意。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准:(1)年龄18岁以上及50岁以下近视患者;(2)双眼角膜地形图形态较对称、无明显单眼差异者的右眼;(3)第二代可视化角膜生物力学分析仪(Corvis ST II)角膜生物力学指标(CBI)<0.2[1];近2年内近视及散光度数进展<-0.50 D;软性角膜接触镜停戴1周以上,软性散光角膜接触镜及硬性角膜接触镜停戴1个月以上,角膜塑形镜停戴3个月以上。排除标准:(1)圆锥角膜确诊患者,典型圆锥角膜分级阳性地形图各指标异常者[8];(2)具备圆锥角膜典型体征者,如角膜锥形向前膨隆、Vogt线、Fleischer环、上皮或上皮下瘢痕等;(3)处于妊娠或哺乳期;(4)存在全身或眼部免疫性疾病、结缔组织疾病等;(5)存在未经控制且影响角膜的眼部疾病者;(6)无法配合完成Pentacam及Corvis ST检查者。

1.3 方法

1.3.1 基础检查

常规收集患者病史资料,如性别、年龄等;常规眼部检查包括非接触式眼压(Topcon,CT-80A,日本)、电脑验光、主觉验光、裂隙灯检查、Pentacam HR眼前节分析系统、Corvis ST可视化角膜生物力学分析仪等检查,并计算等效球镜度(SE)。

1.3.2 Pentacam检查

使用Pentacam HR三维眼前节分析系统(Oculus公司,德国)于暗室内测量坐位患者,以获取角膜最薄点厚度(THP)、前房深度(ACD)、HWTW、角膜前表面曲率(ASK)、角膜后表面曲率(PSK)及BAD系统相关指标,包括角膜后表面最佳拟合球面(BFSb)、角膜前表面高度偏差值(Df)、角膜后表面高度偏差值(Db)、角膜厚度进展偏差值(Dp)、角膜最薄点偏差值(Dt)、角膜相关厚度偏差值(Da)、总偏差值(Do)。以及角膜厚度进展相关指标(PPI),包括最大厚度进展(PPImax)、最小厚度进展(PPImin)、平均厚度进展(PPIavg)、Ambrósio厚度最大变化率(ARTmax)。每眼行3次Pentacam HR眼前节分析检查(图1A、1B),选择仪器系统中“QS”质量控制为OK且质量最佳的1次纳入研究,所有受检者检查均由同一位经验丰富的技师完成。

1.3.3 Corvis ST检查

使用Corvis ST II可视化生物力学分析仪(Oculus公司,德国)对受检者进行眼部角膜形变参数的测量,包括角膜生物力学整合参数:硬度参数(SPA1)、综合半径(IR)、水平方向Ambrósio相关厚度(ARTh)、顶点和2 mm间形变幅度比值(DR)、CBI。每只眼行2次Corvis ST检查(图1C),选择仪器系统中“QS”质量控制为OK且质量最佳的1次纳入研究,所有受检者检查均由同一位经验丰富的技师完成。

1.3.4 分组

按照眼前节分析系统Pentacam中BAD显示的BD值固有分类显示进行患者分组。分组标准[9]为:A组(33例33眼):BD值<12 μm,为角膜正常对照者;B组(32例32眼):12 μm ≤BD值≤16 μm,即角膜异常可疑患者;C组(34例34眼):BD值>16 μm,为角膜异常患者。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

三组患者间年龄及性别比较,差异均无统计学意义(H=4.226,χ2=0.858,均为P>0.05)。三组间THP、HWTW、PSK、Df、Dp、Dt、Do、PPImin、PPIavg、ACD、Db及ARTh比较,差异均有统计学意义(均为P<0.05),其余眼部参数比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表1)。将上述差异有统计学意义的眼部参数行LSD-t法及Bonferroni进行两两多重比较,三组间PSK、Do、PPImin及Db组间差异均有统计学意义(均为P<0.05),其余参数仅A组与B组、C组间差异有统计学意义(均为P<0.05)。主要参数THP、HWTW及ARTh组间差异图见图2。

表1 三组近视患者各项眼部参数比较

A:THP差异图;B:HWTW差异图;C:ARTh差异图;**示P<0.01(双侧)。

2.2 各组BD值组内相关性分析

A组、B组及C组BD值与Db均呈高度正相关(r=0.957、0.914、0.952,均为P<0.05),此外,A组BD与PSK呈低度负相关(r=-0.437,P<0.05),与Do呈低度正相关(r=0.432,P<0.05);C组BD与SE呈低度负相关(r=-0.399,P<0.05),与HWTW呈中度负相关(r=-0.482,P<0.05)(图3)。

*P<0.05;**P<0.01。

2.3 BD值相关多元Logistic回归分析

以回归分析结果筛选出B组及C组中影响BD值异常的主要因素(表2)并建立各自预测模型如下:Logistic(B)=43.264+0.063×THP-5.345×HWTW-0.010×ARTh;Logistic(C)=33.317+0.078×THP-5.008×HWTW-0.021×ARTh-1.745×IR。此模型拟合信息提示显著性P=0.00(<0.01),显著优于仅含常量的模型;模型分类总体百分比达72.7%;Nagelkerke伪R2=0.680。

表2 B组与C组BD值异常近视患者的多元Logistic回归分析

2.4 BD值异常概率推导

根据多元逻辑回归所得Logistic(C)方程,利用Corvis ST软件中自带推荐的人群中正常角膜生物力学均值计算不同HWTW、THP值范围下的后表面异常概率(图1C),其中ARTh=438.8、IR=8.1 mm-1,具体概率分布见表3、图4。75%～99%对应红色区域对临床判断假性扩张有重要意义。

图4 正常角膜生物力学伴异常后表面高度概率分布图

图为后表面高度假性扩张概率指数图(Yu &Zhou pseudo-ectasia probability index,Yu &Zhou PEPI),ARTh及IR采用Corvis ST推荐正常角膜生物力学人群均值计算(图1C),ARTh=438.8、IR=8.1 mm-1。

2.5 ROC曲线分析验证多元Logistic回归方程及关键参数对正常角膜生物力学伴异常后表面高度的分类诊断效率

ROC曲线分析提示,新参数Logistic(C)及独立参数HWTW、THP、ARTh对正常角膜生物力学伴异常后表面高度具有临床诊断意义(表4)。将Logistic(C)的Cut-off值-7.336反推后表面异常界值概率为0.001(0.1%)(精确到小数点后3位,即图5白色概率区界限,其AUC(灵敏度、特异度)为0.975(100.0%、90.9%)。

表4 正常角膜生物力学伴异常后表面高度的ROC曲线分析

图5 正常角膜生物力学伴异常后表面高度各参数ROC曲线

3 讨论

临床上通常使用角膜地形图后表面形态及角膜生物力学对圆锥角膜及疑似圆锥角膜的患者进行判断,其中Pentacam眼前节分析系统内置的BAD增强扩张显示系统在辨别角膜后表面形态异常方面最为常用,该系统提供了通过采用不同背景颜色及数值显示来判断角膜BD值是否异常的分类模式[7,9-10]。曹开伟等[7]发现BAD系统中的Do值异常与HWTW有关,彭予苏等[11]进一步确认HWTW与BAD系统的BD值有关。不同HWTW值对BAD系统的影响往往表现为Do值异常及BD值增高的假阳性比例增加,这种现象在中国人群中尤为突出[12]。因此,本研究旨在发现角膜生物力学正常的近视患者中其他影响BD值异常的眼部因素,以此降低地形图检查中因BD值增高导致的假阳性判读。

本研究通过BD值分组发现,所列入的23个参数中,仅THP、ACD、HWTW、PSK、Df、Db、Dp、Dt、Do、PPImin、PPIavg、ARTh组间差异有统计学意义。在组间差异存在统计学意义的这12个参数中,三组间仅PSK、Db、Do及PPImin差异均有统计学意义。

各组BD值与BAD系统的Db值均呈高度正相关,这是因为Db值是Belin等[9]通过BD值等参数应用回归分析所得到的异常角膜与正常角膜间的偏差值有关,故此呈现出高度相关性。A组中BD值还表现出与PSK、Do值的低度相关性,Do值的弱相关性仍然与计算方式有关;而A组BD值与PSK间的弱相关性则与彭予苏等[11]的研究类似,其原因在于:BAD系统中,PSK 越大(负值小),角膜中央至周边的曲率变化越慢,BFSb差异更小,角膜后表面高度异常的可能性也越低,但这种与PSK的相关性在B组和C组中却未表现出来。C组BD值表现出与SE的弱相关性及与HWTW的中度相关性,但3组间SE比较差异无统计学意义,且SE的均数在C组更小,推测可能与样本量大小有关。C组BD值与HWTW的中度负相关性同样见于类似研究[7,11,13],这与BAD系统数据库来自欧美人种,其角膜直径大于亚裔人种有关[12,14]。目前Pentacam眼前节分析系统已导入亚洲人群数据,其最佳拟合球面(BFS)可以手动调整小于8.0 mm的分析直径以进行计算。此更改可使屈光四联图后表面形态发生变化,但BD值计算仍默认8.0 mm范围,目前BD值尚无法改变取值范围,本研究也选择固定8.0 mm直径进行BFS计算。这样的基线对HWTW偏小者确实存在误判的可能,因为当角膜直径偏小,而分析直径仍为8.0 mm时,更多中周部平坦的角膜区域被纳入分析,导致BFSb变平坦,引起了去除最薄点周围3.5 mm区域后的角膜后表面增强数据偏高,从而出现假阳性表现[7]。本研究发现,C组HWTW均值及标准差为(11.07± 0.28)mm且诊断界值为<11.25 mm,与多个研究结果接近[7,11],也从侧面印证了目前这些研究将地形图判断小角膜直径标准设定为≤11.1 mm的合理性[7,15]。因此笔者认为,当HWTW较大时,BD值与PSK更具相关性;而当角膜直径变小时,HWTW替代PSK,与BD值产生了更强的相关性。

但相关性不代表因果关系,要了解BD值与众参数间是否真实存在因果关系还需要进行回归分析,通过多元Logistic逐步回归法发现,B组的主要影响因素为THP、HWTW及ARTh;而C组的主要影响因素为THP、HWTW、ARTh及IR;这些参数除IR外均显示出A组与B组、A组与C组的组间差异性。除HWTW外,其余参数与彭予苏等[11]通过多元线性回归分析未分组的总体BD值的影响因素有所不同。本研究采用THP描述角膜厚度,而彭予苏等[11]采用角膜中央厚度进行研究,但也同样显示出对BD值的影响。彭予苏等[11]还发现角膜生物力学参数中的最大压陷峰距、SPA1能影响BD值,而本研究发现角膜生物力学参数中的ARTh是B组的影响因素,而ARTh与IR是C组的影响因素,这种差异可能与本研究对BD值进行了分组回归分析有关。

该回归模型分类总体百分比达72.7%,即所纳入的参数能解释72.7%的BD值可疑及异常情况,高于彭予苏等[11]的研究。虽然发现了上述影响BD值的新因素,但参数间对BD值影响的权重存在差异,HWTW(OR=0.005,0.007)要明显强于其余参数。B组与C组的HWTW对BD值的影响呈负向作用,即HWTW越小,BD值越大;THP对BD值的影响呈正向作用,即THP越大,BD值越大,这与临床上观察到角膜越小、厚度越厚出现角膜后表面异常可能性越大的现象吻合,而THP与BD值间的这种关系却未在相关性研究中体现。角膜生物力学方面的影响因素ARTh,即水平方向Ambrósio相关厚度,又可表述为最薄点厚度/厚度变化率[16],而HWTW也是水平方向的参数,且李跃祖等[15]的研究发现HWTW与ARTh存在中度相关性,因此ARTh是HWTW、THP这2个参数间的连接点。IR值是角膜反向压陷最大时角膜曲率半径下的面积,IR值增大时代表角膜硬度下降,即抵抗形变的能力下降[17-18],这种下降也见于屈光术后[19];以往研究显示IR与HWTW间无相关性[15],因此IR是本试验发现的单独影响BD值异常组的独立因素,考虑与其计算方式为曲率半径倒数有关,因为C组小而厚的角膜也能影响其非球面性,但具体影响原因仍需进一步研究。

逻辑回归分析应用广泛,既能筛选危险因素,也能了解因素的权重,还能进行阳性概率的预测,本次研究根据C组Logistic(C)方程带入正常角膜生物力学人群的ARTh及IR值,反推出正常角膜生物力学伴异常后表面高度人群在不同HWTW、THP值范围下的概率分布,即后表面高度Yu &Zhou PEPI以供临床参考使用。该图左下方红色区域,指出了后表面异常假阳性概率区所对应的HWTW、THP值,尤其是75%～99%区域对临床判断假性扩张有重要意义。诚然,使用该图表时仍需考虑其他因素,如角膜形态的对称性、圆锥角膜的诊断标准等,且本研究仅为尚无角膜生物力学检测者提供折衷方案,临床上更加准确的判读还应由Pentacam对我国族群角膜直径及厚度进行个性化制图改进或检测角膜生物力学[20]获得。此外,该概率指数在结合患者Corvis ST的具体ARTh、IR数值时,能进一步推导出个性化、个体化的后表面高度Yu &Zhou PEPI以便临床应用。

通过ROC曲线分析,逻辑回归新参数Logistic(C)的曲线下面积为0.975,灵敏度100.0%,特异性 90.9%,验证了逻辑回归新参数Logistic(C)是一个较完美的分类诊断器,并且提高了独立参数,如HWTW、THP及ARTh对正常角膜生物力学伴异常后表面高度的诊断效率。新参数Logistic(C)的诊断界值-7.336代表的概率界值为0.001(0.1%),即图5右上方白色概率区界限,此白色概率区域表示无异常后表面假阳性的可能,但临床上一旦出现该区域对应HWTW、THP值伴异常后表面的情况,则提示角膜生物力学异常,必须加查Corvis ST。

本研究还存在一定的局限性,首先由于双眼对称性的纳入要求,导致样本量偏少;其次角膜生物力学参数除了上述角膜生物力学的整合参数外,还存在其他独立参数,此次研究并未纳入,这些参数也可能在一定程度上影响判读结果。

4 结论

小而厚,且厚度变化慢的角膜容易出现角膜后表面假阳性;大而薄,厚度变化快且容易压陷的角膜更可能是真正的角膜后表面异常。在临床上通过Pentacam检查BAD系统判读时需甄别上述参数及特殊情况。