雷珠单抗治疗缺血型和非缺血型视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者视网膜体积变化的对比研究△

邢 振 王淑娜 孙 艳 张宇鹏 邢秀明 杨凯莉 赵 君

视网膜分支静脉阻塞(BRVO)是常见的视网膜血管性疾病之一,常继发黄斑囊样水肿,并且根据早期是否有视网膜血流无灌注区分为缺血型和非缺血型两种类型。当发生视网膜分支静脉阻塞时,视网膜血液回流受阻,静脉血栓形成,新鲜血液供应减少,供给视网膜组织代谢所需的氧气不足,血管内皮生长因子(VEGF)释放增加,毛细血管通透性升高,进一步加重黄斑水肿(ME),引起视力下降,进一步发展可导致新生血管形成,最终引起多种并发症[1-4]。缺血型BRVO继发ME(BRVO-ME)无灌注区面积大于5 PD,较非缺血型BRVO-ME缺血缺氧程度更高,黄斑水肿更严重。两种类型BRVO-ME以抗VEGF药物作为一线用药,非缺血型BRVO-ME使用抗VEGF药物治疗效果较好,缺血型BRVO-ME为了进一步预防新生血管形成可采用抗VEGF药物联合激光治疗。两种类型BRVO的发生机制尚不明确,继发ME程度高且消退缓慢的BRVO需增加随访次数,早期治疗和干预对预后帮助大,所以总结两种类型BRVO-ME抗VEGF药物治疗后最佳矫正视力(BCVA)变化、黄斑区水肿消退程度的临床规律对预后评估非常关键。黄斑中心凹厚度(CRT)和黄斑区视网膜体积与BCVA均具有相关性,CRT是常用的评估黄斑水肿程度的指标,但只局限于一个点,而视网膜体积范围更广泛,反映ME消退程度更精确,可弥补相关研究的空白。因此,对比研究两种类型BRVO-ME患者BCVA和视网膜浅层、深层、全层以及多个分区的ME消退情况对指导临床观察和治疗具有重要意义。近年来,雷珠单抗作为抗VEGF药物被广泛应用,其治疗BRVO临床疗效确切,可降低BRVO患者的视网膜VEGF活性,减轻视网膜毛细血管的渗漏,降低甚至消除ME[5-6]。本研究采用玻璃体内注射雷珠单抗治疗缺血型和非缺血型BRVO-ME,对比治疗后两组患者BCVA、CRT及视网膜体积变化,以期为临床观察和评估预后提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对2020 年 7月至 2022 年 3 月于潍坊医学院附属医院眼科诊断为 BRVO的55例(55眼)患者的临床资料进行回顾性分析,患者均为单眼发病,均按照1+PRN的原则接受玻璃体内注射雷珠单抗注射液0.05 mL,依据治疗前眼底情况分为缺血型组和非缺血型组两组。缺血型组患者34例,男11例,女23例,年龄42～73(58.24±8.20)岁,病程6～90(27.24±18.37)d,合并高血压者5例(14.7%),合并糖尿病者3例(9.0%),合并冠心病者1例(3.0%);非缺血型组患者21例,男9例,女12例,年龄29～82(55.48±14.80)岁,病程7～60(26.10±14.83)d,合并高血压者3例(14.3%),合并糖尿病者1例(4.8%),无合并冠心病者。两组患者性别构成、年龄、病程、合并系统性疾病情况等基线资料比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05),具有可比性。所有患者均知情同意,并签署相关知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则,并通过维坊医学院附属医院临床研究伦理委员会审核批准(批号:wyfy-2023-ky-140)。

1.2 患者选择标准

1.2.1 纳入标准

患者散瞳后经眼底镜、眼底照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、OCTA检查确诊为BRVO,具体诊断标准:(1)眼底镜检查可见视网膜至少一个象限火焰状或放射状出血,沿静脉走行分布,部分可见软性渗出和/或硬性渗出;视网膜静脉迂曲扩张;可见ME。(2)FFA示视网膜出血遮蔽荧光,静脉迂曲扩张,管壁染色渗漏高荧光,毛细血管渗漏高荧光,无灌注区呈低荧光,黄斑区水肿呈积存高荧光。(3)光学相干断层扫描血管成像(OCTA)检查图像清晰,可见视网膜黄斑区水肿增厚隆起。(4)未接受玻璃体内注药或视网膜激光光凝治疗。(5)经FFA检查发现视网膜无灌注区>5 PD为缺血型BRVO(图1A),≤5 PD为非缺血型BRVO(图1B)。

1.2.2 排除标准

(1)随访时间低于6个月者;(2)有除BRVO外的其他眼底病变者;(3)患眼屈光间质混浊,固视不良,眼底窥不清者;(4)既往有视网膜激光光凝、玻璃体内注药史或玻璃体手术史者;(5)无法接受眼科检查及手术治疗者;(6)患者依从性差,未按规定时间随访观察者;(7)OCTA无法对黄斑水肿形态分层者。

1.3 治疗方法

按照内眼手术进行准备,术前3 d开始使用加替沙星滴眼液每天4次滴眼,生理盐水冲洗结膜囊,行眼球表面麻醉3次,常规消毒铺巾。抽取0.05 mL雷珠单抗注射液(0.5 mg,瑞士Novartis Pharma Schweiz AG),在距角膜缘3.5 mm处垂直于睫状体平坦部进针,将药物注射于玻璃体内,立即用无菌干棉签按压至无明显出血,术闭涂妥布霉素地塞米松眼膏后无菌纱布包术眼至次日,术后局部使用加替沙星滴眼液每天4次滴眼,共5～7 d。两组患者均按照1+PRN方案进行雷珠单抗眼内注射治疗,根据每月随访时ME的具体情况判断是否继续给药、以及再次注药的时间。若发现ME消退至正常水平且CRT小于250 μm,则仅随访观察;缺血型组患者若治疗3个月后ME仍未消退,补充视网膜无灌注区激光作为辅助治疗。

1.4 检查项目

检查时使用OCTA仪(美国OPTOVUE公司,Angio OCT)选择体积扫描模式分别对系统自动识别的内层视网膜(包括内界膜、神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层)和外层视网膜(包括内核层、外丛状层、外核层、外界膜、视锥视杆细胞层、视网膜色素上皮层)以及全层视网膜(包括内界膜、神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层、内核层、外丛状层、外核层、外界膜、视锥视杆细胞层、视网膜色素上皮层)的黄斑区进行扫描,在以黄斑为中心的5 mm×5 mm 范围收集视网膜体积数据,其中Fovea分区为以黄斑中心凹为圆心、以1 mm为直径的圆形区域,Farafovea分区为以黄斑中心凹为圆心、以1 mm和3 mm为直径的两个圆形组成的圆环区域,Perifovea分区为以黄斑中心凹为圆心、以3 mm和5 mm为直径的两个圆形组成的圆环区域。

所有患者均至少随访6个月,记录治疗前及治疗后1 d、1周、1个月、3个月、6个月患者的BCVA(转化为logMAR视力)、眼压及裂隙灯显微镜、散瞳后间接眼底镜检查结果,利用OCTA测量CRT,内层、外层、全层视网膜的视网膜体积以及各层视网膜的Fovea、Farafovea、Perifovea分区体积等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 玻璃体内注射次数比较

缺血型组患者雷珠单抗治疗次数为2～6(3.21±0.84)次,非缺血型组患者雷珠单抗治疗次数为2～5(3.33±0.86)次,经 Wilcoxon秩和检验,两组患者治疗次数相比差异无统计学意义(Z=0.50,P=0.62)。

2.2 两组患者治疗前后BCVA比较

治疗后1 d,非缺血型组患者BCVA显著优于缺血型组(P=0.017);治疗前及治疗后1周、1个月、3个月、6个月两组患者间BCVA相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表1)。

表1 两组患者治疗前及治疗后不同时间BCVA

2.3 两组患者治疗前后CRT比较

治疗后1周,缺血型组患者CRT显著高于非缺血型组(P=0.027);治疗前及治疗后1 d、1个月、3个月、6个月两组患者间CRT相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表2)。

表2 两组患者治疗前及治疗后不同时间CRT

2.4 两组患者治疗前后视网膜体积变化比较

治疗前及治疗后1 d、1周,缺血型组患者外层、全层视网膜体积均显著高于非缺血型组(均为P<0.05);治疗后1个月、3个月、6个月两组患者间外层、全层视网膜体积相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)。治疗前及治疗后1 d、1周、1个月、3个月、6个月两组患者间视网膜内层体积相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表3)。

表3 两组患者治疗前及治疗后不同时间视网膜内层、外层、全层的视网膜体积变化

治疗后1个月与基线对比的视网膜体积变化量,缺血型组患者外层、全层均高于非缺血组(均为P<0.05);治疗后1 d、1周、3个月、6个月外层、全层视网膜体积变化量两组患者间相比,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。治疗后1 d、1周、1个月、3个月、6个月内层视网膜与基线对比的体积变化量两组患者间相比,差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表3)。

治疗后1周时缺血型组患者视网膜全层Fovea分区体积显著高于非缺血型组(P<0.05),治疗前及治疗后1 d、1周时缺血型组患者视网膜全层Farafovea、Perifovea分区体积均显著高于非缺血型组(均为P<0.05),其余时间点两组患者间视网膜全层Fovea、Farafovea、Perifovea分区体积相比,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。治疗后不同时间点与基线对比的视网膜体积变化量,两组患者间视网膜全层Fovea、Farafovea、Perifovea分区相比,差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表4)。

表4 两组患者治疗前及治疗后全层视网膜不同分区的视网膜体积变化

3 讨论

本研究对比分析了雷珠单抗治疗缺血型和非缺血型BRVO的效果,主要从BCVA、CRT、内层视网膜体积、外层视网膜体积、全层视网膜体积以及全层视网膜的Fovea分区、Farafovea分区、Perifovea分区等几个方面进行研究。

本研究发现,雷珠单抗治疗不同分型的BRVO-ME效果均良好,两组患者BCVA均有显著提高,且治疗后1 d、1周、1个月、3个月、6个月时非缺血组患者BCVA优于缺血组,但仅在治疗后1 d时两组患者BCVA相比差异具有统计学意义,说明非缺血型组患者BCVA提升比缺血型组更快,但长期视力预后两组患者间差异不明显。Akdemir等[7]研究发现,非缺血型视网膜静脉阻塞(RVO)和早期激光光凝后缺血型RVO行抗VEGF治疗后的BCVA相比,在治疗前和长期治疗后均没有统计学差异。此结论与本研究结果相同,但Akdemir等[7]未发现短期治疗后两种类型患者的BCVA预后差异。分析原因为单纯针对治疗前和长期治疗后的时间点进行对比,难以全面研究两种类型BRVO患者的视力预后异同,且本研究对缺血型BRVO患者抗VEGF药物使用3个月后治疗效果欠佳时才联合视网膜激光光凝术治疗,与Akdemir等[7]对缺血型RVO行早期激光光凝治疗方法不同。

近年来,利用OCTA对BRVO患者CRT、视网膜血流密度等的研究较多,而对视网膜体积的探索较少,BRVO患者视网膜体积在治疗前和治疗后的变化也未知。视网膜体积为三维指标,对BRVO-ME患者的预后变化分析更具有准确性和全面性,值得我们仔细推敲和讨论。本研究结果显示,两组患者的CRT仅在治疗后1周时差异具有统计学意义,缺血型组患者的CRT高于非缺血型组,其他时间点两组患者CRT相比差异均无统计学意义。Çakmak等[8]研究发现,经雷珠单抗治疗前、治疗后6个月时缺血型组与非缺血型组BRVO患者相比,BCVA、CRT差异均无统计学意义,此结论与本研究结果相同。本研究还发现,缺血型组与非缺血型组BRVO-ME患者内层视网膜的体积在治疗前、治疗后均无明显差异,而外层视网膜和全层视网膜的体积在治疗前、治疗后 1 d、治疗后1周时两组患者相比差异均有统计学意义,缺血型组患者视网膜体积高于非缺血型组。邢怡桥等[9]研究发现,缺血型 BRVO患者较非缺血型BRVO患者的黄斑区缺血更严重,且深层较浅层更严重,与本研究结果相同;外层视网膜体积改变对全层视网膜体积改变影响较大,分析其原因为BRVO会引起血-视网膜屏障破坏,多种细胞因子释放,血管壁受损发生渗漏,而在黄斑区渗漏的液体多积聚于视网膜外丛状层,同时引起周围组织缺氧,视锥视杆细胞也遭到破坏[10-14]。本研究结果还显示,在治疗后1个月时,缺血型组患者外层、全层视网膜体积较治疗前的总减少量比非缺血型组多,说明在治疗后1个月内缺血型组比非缺血型组患者黄斑水肿消退快。在治疗后3个月、治疗后6个月时,两组患者间外层和全层视网膜体积对比差异均无统计学意义,治疗后6个月时两组患者间视网膜体积大小逐渐相等,黄斑水肿几乎达到同一水平。分析原因,有研究[15]显示,玻璃体内注射0.5 mg雷珠单抗药物半衰期为7～8 d,药效存在于玻璃体内的时间约为35 d,按照1+PRN原则注射雷珠单抗,所有患者在治疗1个月内玻璃体内雷珠单抗可持续发挥药效,Lin等[16]研究表明,缺血型BRVO比非缺血型BRVO患者视网膜缺血缺氧更重,缺氧刺激血管产生VEGF,所以可能是因为缺血型BRVO患者视网膜血管产生的VEGF较非缺血型BRVO患者更多,在雷珠单抗药物充分抗VEGF作用下,水肿消退的幅度大,以至于在治疗后1个月时,缺血型和非缺血型BRVO患者的ME消退达到同一水平,但此结论仍需进一步研究验证。Sasajima等[17]研究指出,BRVO-ME患者抗VEGF治疗后黄斑区视网膜体积较治疗前降低,与本研究结果相同,两种类型BRVO患者在抗VEGF治疗后多个时间点的黄斑区视网膜体积均较治疗前降低。以上结果同时也证明了CRT不能准确反映黄斑区视网膜水肿程度,相比之下视网膜体积能更加准确评估黄斑区视网膜水肿情况和视力预后。

针对缺血型组和非缺血型组BRVO-ME患者不同区域的全层视网膜体积的研究发现,视网膜Fovea分区体积除在治疗后1周时缺血型组患者高于非缺血型组,其他时间点两组患者相比差异均无统计学意义,此结果与本研究中两组患者CRT的对比结果相同,可见CRT只能反映黄斑中心凹的水肿情况,对于评估黄斑区的视网膜水肿情况仍具有局限性。通过对两组患者Farafovea分区和Perifovea分区的视网膜体积的对比可见,在治疗前、治疗后1 d、治疗后1周时两组间差异均有统计学意义,缺血型组患者的视网膜体积高于非缺血型组,在治疗后1个月、3个月、6个月时两组间差异均无统计学意义,且在治疗后6个月时两组患者视网膜体积在各个区域的大小均相近。Lim等[18]研究发现,随访2年期间,缺血型BRVO组患者视网膜病变累及区域的CRT、神经节细胞-内丛状层厚度和视网膜神经纤维层厚度都比非缺血型BRVO组明显减少,尤其是视网膜神经纤维层厚度,其研究结果与本研究不同,可能的原因为文献研究是针对视网膜病变区域和非病变区域进行两组BRVO对比,而本研究是对整个5 mm×5 mm大小黄斑区的不同分层、不同区域的ME情况的对比。黄斑中心凹周围的视网膜水肿也同样影响患者视力预后,视网膜Farafovea分区和Perifovea分区体积作为观察指标,对治疗前后病情评估具有重要意义。

已有文献对OCTA视网膜体积的探索较少,缺血型组和非缺血型组BRVO-ME患者预后的区别尚不明确,且缺乏对BRVO-ME患者治疗过程中多个时间点和多个区域的视网膜体积进行对比分析的研究[19-23],本研究通过多层次、多区域的视网膜体积对比,将黄斑区的水肿情况进行了更加精确的分析,并将缺血型和非缺血型BRVO-ME患者黄斑区视网膜体积逐一进行了对比,得出了对临床观察和治疗更有帮助的结论,对临床治疗效果评估和预后随访具有深远意义,为下一步研究缺血型和非缺血型BRVO-ME的区别提供理论依据。本研究的局限性主要为:(1)对于黄斑区水肿严重、体积及厚度变化巨大的患者,成像无法识别出黄斑区水肿边界,需手动更改边界,主观因素干扰试验数据无法避免;(2)仅对治疗后黄斑区浅层、深层的视网膜体积改变进行笼统分析,未根据不同部位进行对比研究;(3)随访时间尚短,患者入组数量较少。因此,缺血型和非缺血型BRVO-ME患者抗VEGF 治疗后黄斑区体积变化的异同及其临床意义需要进行更加深入的研究。

4 结论

雷珠单抗治疗缺血型和非缺血型BRVO-ME患者均有良好效果,BCVA、CRT都有明显改善。在治疗后短期内,非缺血型BRVO-ME患者BCVA预后较缺血型患者好,缺血型BRVO-ME患者外层视网膜、全层视网膜以及视网膜全层Farafovea分区、Perifovea分区的ME比非缺血型患者严重,但在治疗后1个月内缺血型组患者水肿消退速度比非缺血型患者快。在治疗后长期来看,两组患者BCVA和视网膜体积比较均无明显差异。