中医药调控JAK-STAT 通路治疗银屑病的研究进展

胡 怡，武思仙，刘 栋，张 宇∗

（1.天津中医药大学，天津 301617； 2.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

银屑病是一种由多基因遗传决定、多环境因素影响的皮肤病，具有慢性、长期性、免疫性的特点［1］，其全球发病率约为2% ～3%，我国发病率逐年上升［2］。当前银屑病确切病因及发病机制尚未完全阐明，主要认为与血管新生、角质形成细胞（KC） 增殖、角化不全、免疫失调等因素有关［3］。银屑病在任何年龄段均可发作，常合并其他系统异常，对患者的生活质量与身心健康造成严重影响。银屑病暂无完全治愈方法，近年来多种生物制剂已经广泛运用于临床，并取得了不错的疗效，但因其不良反应以及价格高昂等缺陷，应用尚存在一定的局限性。因此，探索不同信号通路有利于银屑病的治疗。

作为治疗银屑病的补充疗法，当代中医药的开拓创新证明了其在治疗银屑病的有效性［4］。中药单体及其有效成分、中药复方均与银屑病具有分子靶点对应关系［5］。针灸作为中医特色疗法，具有调节机体免疫细胞、免疫分子、免疫应答的作用，对银屑病的治疗起到一定的帮助［6］。中医在治疗银屑病方面积累了充足的经验，从中医药中发掘备选疗法对银屑病治疗具有重要意义。

1 JAK-STAT 通路

JAK-STAT 是一条受多种生长因子和细胞因子影响的信号转导通路，由酪氨酸激酶相关受体、Janus 激酶和转录因子（STAT） 组成，参与机体细胞的凋亡、增殖、分化以及免疫调节等众多重要的生物学过程［7］。其中酪氨酸激酶受体在胞浆近膜区有特定功能区段，可与JAK 结合，当受体与配体结合后，JAK 被激活。Janus 激酶家族是一类非受体型蛋白酪氨酸激酶，包括Janus 激酶1 （JAK1）、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 （TYK2）。在结构上它们有7 个同源结构域，分别为JH1 ～JH7，其中JH1 具有激酶催化功能；JH2 与激酶功能相关，但不具有直接的催化活性； JH3 ～JH7 与细胞因子受体有关。STAT 是一类胞浆蛋白，位于JAK 下游，包括 STAT1 ～ STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。各种STAT 蛋白具有相同的特征性结构，其中最重要是均具有一个同源区2 （SH2）。STAT 蛋白可以通过一分子的SH2 结构域与另一分子连接形成二聚体。同时SH2 结构域也是多种STAT 抑制剂的重要靶点［8］。SOCS、PIAS 是JAK-STAT 通路中重要的调节因子，SOCS 可阻止STAT 蛋白活化，PIAS 可结合磷酸化STAT 蛋白，阻止其二聚化［9-10］。JAK 通过磷酸化来分解目标蛋白质上的酪氨酸残基，从而抑制目标蛋白的活性。当细胞膜上的细胞因子受体接受细胞外配体传递的信号后，细胞内JAK 蛋白自磷酸化形成二聚体并磷酸化STAT 蛋白导致STAT 蛋白二聚体化，移位到细胞核中，直接调节基因表达，从而影响细胞的增殖、分化和凋亡［11］。许多与皮肤病相关的细胞因子依赖于JAK-STAT 通路，包括IFN-α/β、IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 等［12］。故JAK/STAT 信号转导通路是许多皮肤病治疗的潜在靶点。

2 JAK-STAT 通路与银屑病的关系

人体内细胞因子根据其受体结构及自身特点可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型细胞因子主要包括IL-2 家族、IL-6 家族、IL-3 家族、IL-12 家族、造血生长因子家族等； Ⅱ型细胞因子包括IFN 家族、IL-10 家族、IL-20 家族［13-14］。JAK 根据结合受体的不同而发挥不同功能，JAK1、JAK2、TYK2 在体内广泛分布，而JAK3 仅在造血组织中特异性表达，并被IL-2 家族的细胞因子激活； JAK1 可被众多细胞因子，特别是IL-2、IL-6、Ⅱ型细胞因子激活； JAK2 对造血因子（EPO） 和激素产生特异性应答； 而TYK2 主要参与Ⅱ型细胞因子反应［15］。不同STAT 蛋白能够特定的细胞外信号激活，STAT1 对IFN 的激活具有特异性，STAT3 优先被IL-6家族细胞因子激活，STAT4 被IL-12 激活，STAT6 由IL-4激活，STAT5 由IL-2 和IL-3 家族白细胞介素、激素、造血生长因子激活等［16］。

近年来文献表明，银屑病的发生与IL-2、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ 等细胞因子有关［17-19］。IL-2 与T 细胞、B 细胞的分化有关，可以促进KC 增殖，进而使表皮细胞过度增殖与异常分化［20］。IL-6 调控表皮和真皮细胞的生长和分化，其异常升高将导致Th17/Treg 平衡失调［21］； IL-23 可以诱导KC 增殖，促进新生血管生成，募集中性粒细胞与巨噬细胞［22］； IFN-γ 能够通过诱导KC 表达角质蛋白17，促使KC 过度增生［23］。JAK-STAT 通路虽然没有TNF-α和IL-17 的相关受体，但可以通过抑制其上游的JAK-STAT依赖细胞因子（即IL-23） 来间接抑制这些细胞因子的产生［24］。

综上所述，JAK-STAT 通路与银屑病的发生、发展密切相关。因此，JAK-STAT 通路或成为银屑病治疗的重要靶点。

3 中医药对银屑病JAK-STAT 通路的调节

3.1 中药单体、有效成分 多种中药单体或有效成分可通过调节JAK-STAT 通路参与银屑病的发生发展，主要为苷类、生物碱类，它们通过调节JAK-STAT 通路而纠正银屑病免疫失调，减轻炎症反应，进而控制病情。

厚朴酚为木脂素类化合物，提取自厚朴，具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用［25］。蔡肇栩等［26］研究发现，厚朴酚能抑制咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清IL-17、IL-23 水平，从而降低TNF-α、JAK/STAT （JAK2/STAT3）、NF-κB 等蛋白表达，进而对小鼠银屑病皮损具有良好的改善作用。

麻黄具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用，可应用于多种临床疾病的治疗［27］。麻黄的主要成分为盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱等生物碱［28］。李艳等［29］研究发现，麻黄可降低咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清VEGF、NO、TNF-α、IL-6 水平，抑制JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3表达，升高SOCS3 蛋白表达，改善小鼠的银屑病样症状。

雷公藤多苷提取自雷公藤，具有抗炎、免疫抑制、调节免疫等作用［30］。胡幸［31］研究发现，雷公藤多苷可降低银屑病小鼠血清TNF-α、IL-17、IL-23 水平及银屑病皮损组织JAK1、STAT3 蛋白表达，抑制JAKs-STAT 信号通路的活化，进而改善皮损炎症。

人参皂苷是人参中提取的天然化合物，具有抗炎、调节免疫作用［32］。王雾等［22］发现，人参皂苷可降低咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清p-JAK1、p-JAK2、p-STAT3 表达，降低炎症因子IL-23、IL-17 水平，抑制JAK1/2STAT3活化。

氧化苦参碱是提取自苦参、山豆根等的活性生物碱，具有抗病毒、抗炎、免疫调节等作用［33］。王丹妮等［34］研究表明，氧化苦参碱可通过降低炎症因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8 水平，升高SOCS1 表达来抑制JAK1、STAT3 表达，阻碍JAK/STAT 信号通路激活，进而抑制KC 增殖，调节T 淋巴细胞活化、平衡，从而达到治疗银屑病的目的。

丹皮酚是牡丹皮、徐长卿的主要有效成分，具有抗炎、抗肿瘤、代谢调节、镇痛等作用［35］。张丽雯［36］发现丹皮酚可降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠皮损microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ 水平，升高SOCS1 表达，从而干预JAK/STAT 及其下游IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等细胞因子来发挥免疫效应。

紫草素为萘醌类化合物，提取自紫草，具有抗菌、抗炎、抗癌等作用［37］。紫草素能够通过STAT3 信号通路抑制IFN-γ 诱导的IL-17 过度分泌，并阻断JAK2/STAT3 信号通路，抑制银屑病小鼠模型皮损部位VEGF 表达，也可抑制树突状细胞分泌细胞因子IL-23，抑制Th17 特异性免疫应答，从而发挥治疗银屑病的作用［38-40］。

此外，吕瑞华等［41］发现商陆皂苷甲能有效降低银屑病模型小鼠外周血IL-17、IL-22、IL-6、TNF-α 水平。陈星宇等［42］实验发现白芍总苷可降低银屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23 水平。热比姑丽·伊斯拉木等［43］研究表明土大黄提取物调节咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型IL-23/IL-17轴。徐嘉智［44］、苏阳［45］等研究发现，洋金花提取物可抑制银屑病小鼠IL-17、TNF-α、NF-κB 等细胞因子水平，从而降低IL-23、IL-8、IL-6 水平，还可升高IL-10 水平。Di等［46］研究表明，落新妇苷能抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的Th17 细胞分化，减少IL-17 释放，削弱Th17 细胞的JAK/STAT3 信号转导。中药单体或有效成分对银屑病JAKSTAT 通路的调节作用见表1。

表1 中药单体或有效成分对银屑病JAK-STAT 通路的调节

3.2 中药复方 楮芍凉血汤、清热利湿饮、蜈蚣败毒饮等可通过JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其功效主要包括清热、利湿、凉血、解毒、祛风、止痒等。

楮芍凉血汤由楮桃叶、白芍、黄芩、黄连、连翘、金银花、生地黄、细辛、白花蛇舌草、威灵仙组成，具有清热凉血、祛风解毒的功效［47］。王洋洋等［48］实验发现，楮芍凉血汤可降低银屑病患者JAK3、STAT3 基因及蛋白表达，从而阻断JAK/STAT 信号通路的活性，达到缓解银屑病皮损症状的目的。

复方青黛胶囊由乌梅、建曲、贯众、青黛、白鲜皮、马齿苋、酒五味子、焦山楂、土茯苓、紫草、白芷、丹参、蒲公英、粉萆薢组成，具有消斑化瘀、清热解毒、祛风止痒的功效。研究表明，复方青黛胶囊可抑制JAK3 基因表达，降低IL-2、IL-6、IL-8、IL-18、IL-17、IL-22、IL-23、IL-1β、IFN-γ 等水平，从而发挥治疗银屑病的作用［49-51］。

清热利湿饮由龙胆、当归、黄芩、土茯苓、柴胡、金银花、山栀、生地黄、牡丹皮、泽泻、车前子、甘草组成，具有清热凉血、解毒利湿、活血祛风之效［52］。研究表明，清热利湿饮可以减少炎症因子IL-6、IL-8、IL-10 等分泌，抑制JAK1、JAK2、p-STAT3 表达，从而治疗银屑病［53-54］。

蜈蚣败毒饮由土茯苓、紫草、蜈蚣、乌蛇、甘草、鬼箭羽组成，具有解毒化瘀之效。安月鹏等［55-56］研究发现，蜈蚣败毒饮可以降低银屑病小鼠模型血清及皮损中miR-155水平，升高SOCS1、Foxp3、IL-10、TGF-β 水平，抑制JAK2/STAT3 的表达，从而发挥治疗银屑病的作用。

加味凉血消风散由连翘、生地、女贞子、丹皮、白花蛇舌草、水牛角、僵蚕、地骨皮、紫荆皮、桑叶、玄参、炙甘草、旱莲草组成，具有清热凉血解毒、熄风止痒的作用，其能抑制银屑病患者外周血JAK3、STAT3 基因及蛋白表达，从而阻断JAK3/STAT3 信号通路活性； 同时可以降低抑凋亡基因及蛋白Bcl-2 表达，升高促凋亡基因及蛋白p53 表达，诱导细胞凋亡，达到治疗目的［57］。

健脾解毒汤为刘红霞教授经验方，由萆薢、连翘、茯苓、土茯苓、黄柏、苦参、炒白术、白花蛇舌草、当归、丹参、薏苡仁、甘草组成，具有健脾解毒、疏风止痒的功效［58］。刘朝霞等［59］研究发现，健脾解毒汤可降低银屑病小鼠皮损组织STAT3、STAT5 表达，抑制STAT3、STAT5 磷酸化，干扰细胞因子传导，阻止KC 的过度增殖分化和炎性反应浸润，从而发挥治疗银屑病的作用。

凉血消银颗粒剂由紫草、赤芍、白花蛇舌草、丹参、槐花、生地、白茅根、水牛角、鸡血藤、丹皮、熟地黄组成，具有清热凉血、活血化瘀的功效。研究表明，凉血消银颗粒剂可以降低银屑病模型小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23 水平，升高SOCS1 表达，从而缓解银屑病症状［60］。

此外，张诚昊等［61］研究发现，山海棠合剂可降低银屑病患者外周血清IL-12、IL-23 水平。韩盈盈等［62］发现，当归饮子可降低喹莫特诱导银屑病样模型小鼠血清IL-17A、IL-23A、IL-6、IL-1β 水平。胡辉莹等［63］表明，润燥止痒胶囊可降低银屑病样皮损大鼠血清IL-6、TNF-α、IL-17 水平，升高IL-10 水平。郭斐斐等［64］研究发现，龙胆泻肝汤可降低银屑病模型大鼠血清IL-17、VEGF 水平。中药复方对银屑病JAK-STAT 通路的调节作用见表2。

表2 中药复方对银屑病JAK-STAT 通路的调节

3.3 中医外治法 体内外实验结果表明，针灸、艾灸、火针、热敏灸可通过JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其主要具有抗炎、调节免疫的作用。

艾灸能够刺激人体的免疫系统，其温热功效能影响免疫细胞、免疫因子，改善免疫功能［65］。蒙玉娇等［66］研究发现，艾灸可以降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠血清IL-17A 水平，抑制皮损组织TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA 表达，提示艾灸可降低炎性因子水平，抑制炎性反应，调节免疫功能，进而促进银屑病皮损的改善。

火针具有激发经气、扶正祛瘀、通经活络的作用［67］。冯放等［68］研究发现，火针可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠皮损组织IL-17、IL-22、TNF-αmRNA 表达，抑制p-STAT3 表达，进而抑制STAT3 通路活化，减轻炎性细胞浸润，改善银屑病皮损。

此外，陈楚等［69］研究发现，热敏灸可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型大鼠外关穴筋膜JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3 蛋白表达。黄梅等［70］研究发现，针灸可改善寻常型银屑病患者皮损PASI 评分，降低血清IL-6、TNF-α 水平。中医外治法对银屑病JAK-STAT 通路的调节作用见表3。

表3 中医外治法对银屑病JAK-STAT 通路的调节

4 结语与展望

银屑病病因与发病机制尚未完全阐明，暂无完全治愈方法，探索不同信号通路有利于银屑病的治疗。JAK-STAT通路受多种因子影响，是治疗银屑病的新兴途径，通过调节JAK-STAT 通路各环节成分可改善相关基因表达，进而减轻银屑病症状，当前已有多种治疗银屑病的JAK 抑制剂正在进行临床试验，如托法替尼、索西替尼、itacitinib adipate等。中医药治疗银屑病具有作用广、靶点多、不良反应小等独特优势。当前，多种中药单体及有效成分、中药复方及外治疗法被证实对多种细胞因子具有直接或间接影响，可调节JAK-STAT 通路多个环节。

尽管中医药对JAK-STAT 通路治疗银屑病已开展广泛研究，但部分机制仍不明确，仍需要深入探索，为中医治疗银屑病提供更多理论支持。同时，中医药防治银屑病仍存在不足之处，如临床研究样本量少； 缺少统一的中医诊疗标准； 专家验方缺乏大数据分析等［71］。为此，应提高分析临床样本的能力，对治疗的长期疗效进行进一步研究，将实验研究逐步扩展至临床研究，建立统一的诊疗标准，促使研究成果向临床转化。