接受高压氧综合治疗的老年急性脑梗死患者血清YKL-40、VEGF的动态变化及其与预后的相关性

陶兴,白永杰,王佳,楚金亭,孟凡超,杨旭,孙世龙,白文杰,周伟民

(郑州市第二人民医院 a.高压氧医学科;b.神经内科;c.疾病控制科,河南 郑州 450006)

近年来我国老龄化进程不断加快,城市人口不断增多,人们的生活质量逐步提高,居民工作、生活压力巨大导致亚健康生活状态,为引起脑血管疾病的危险因素。2019年河南省脑血管事件发病率为735.87/10万,55～60岁脑梗死发病率增速加快,60～65岁之间增速放缓,65岁之后再次快速增加,80岁以上发病率达到峰值,为3 817.16/10万,占脑卒中的60.74%,已成为危害老年人健康的主要疾病之一[1]。人类软骨糖蛋白39又称YKL-40,发现于1992年,是引起动脉粥样硬化的因素之一[2-5]。动脉粥样硬化是急性脑梗死的主要致病因素。动脉粥样硬化型脑梗死发生过程中YKL-40 、白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)等炎症因子升高,引起梗死中心区与缺血半暗带区内的神经元损伤[5-9]。研究报道冠心病、脑梗死等缺血性血管疾病患者血浆中YKL-40表达水平明显升高,且与动脉斑块稳定性、病情程度呈正相关[4-10]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)与急性脑梗死后的新血管生成过程相关,同时具有保护神经、增加血管通透性、血管扩张等多种生物学活性[11]。高压氧为一种无创、安全、有效的治疗手段目前已广泛应用于临床各专业。多项研究报道,高压氧治疗对脑梗死具有良好的治疗作用,可减少缺血半暗带体积、从而保护神经功能,其治疗机制可能与抗炎性反应、增加缺血区氧供有关[10,12],但是其治疗机制仍需进行深入探究。本研究应用高压氧综合治疗急性脑梗死,观察血清YKL-40、VEGF水平不同时间的变化特点,以及入院时血清YKL-40、VEGF水平与卒中后神经功能的相关性,为高压氧治疗急性脑梗死的有效性提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2022年12月郑州市第二人民医院神经内科收治的老年急性脑梗死患者51例。纳入标准:(1)符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)制定的脑梗死诊断标准[13],经CT或MRI确诊,初次发病且时间在4.5 h以内的脑梗死患者,性别不限;(2)年龄≥60岁;(3)无脑梗死病史;(4)美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评分为6～13分患者[14]。排除标准[15-16]:(1)近1个月内发生过急性或慢性感染性疾病者;(2)自身免疫性疾病患者;(3)恶性肿瘤患者;(4)慢性肝炎、肾病及严重肝、肾功能不全者;(5)长期或近期服用非甾体类抗炎药者。依据患者的治疗方式分为高压氧组和对照组,自愿签署知情同意书。患者51例,其中男24例,女27例,年龄60～89岁,两组患者一般资料情况(见表1),两组患者的年龄、性别、病程等一般资料经统计学比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经郑州市第二人民医院医学伦理委员会批准(批准号zzey20190801)。

表1 两组患者一般资料情况比较

1.2 治疗方法

对照组患者接受常规治疗,阿替普酶(仅在当天使用)0.9 mg·kg-1, 最大剂量为90 mg,首剂量的10%于1 min内静脉推注,余量维持1 h静脉泵入溶栓,血栓通500 mg静脉滴注,每天1次,给予部分患者脱水降颅内压和减轻脑水肿,以及改善脑血液循环药物应用。患有高血压、糖尿病、冠心病患者继续使用原治疗药物。

高压氧组患者在给予常规治疗基础上,溶栓次日行高压氧治疗,采用医用空气加压舱(烟台冰轮高压氧舱有限公司,YC3600/3600J-X型)行高压氧治疗,治疗时患者采用坐位吸氧,面罩吸氧。高压氧治疗方法:舱压0.2 MPa,加压时间20 min,稳压后间断吸氧60 min,中间休息10 min吸入舱内空气,减压20 min出舱,共计治疗110 min,每日1次,10次为1个疗程,连续治疗2个疗程。患者患病后4周进行随访,出院患者留取信息,随访前1 d电话通知患者门诊或病房随访,尚未出院患者,病房内进行随访,均由经过培训的神经内科医生进行随访,内容为NIHSS评分与患者自我评价。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料及神经功能评估

采集所有受试者临床资料,包括一般情况(年龄、性别、病程等)和既往病史(高脂血症、高血压、冠心病、糖尿病、吸烟、饮酒史、脑卒中家族史)。实验室相关指标:总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖等。所有患者在入院时和治疗后采用NIHSS量表,对神经功能进行评分。所有患者的病史采集、评分均由经过培训的神经内科医生完成。

1.3.2血清YKL-40、VEGF检测方法

采集患者入院第1、4、7、14天,清晨空腹静脉血3 mL,室温血液自然凝固2 h,1 000 r·min-1离心20 min,收集上清液-80 ℃冰箱保存备测,采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血清中的YKL40、VEGF,仪器为美国BioTek全波长酶标仪EPOCH,YKL-40 ELISA试剂盒购自上海江莱生物公司(JL14809-96T)操作流程均按试剂盒说明书,VEGF ELISA试剂盒购自联科生物公司(EK183-96),操作流程均按试剂盒说明书,在本院高压氧实验室进行检测。

1.3.3疗效评估

疗效判定标准以及安全性判断:采用NIHSS评分在治疗前、后分别对高压氧组患者进行评分。疗效指数为治疗前NIHSS评分减治疗后NIHSS评分的差除以治疗前NIHSS评分。进一步将疗效等级分为4级[17]。1级疗效指数91%～99%为基本痊愈;2级疗效指数46%～90%为显著进步;3级疗效指数18%～45%为进步;4级疗效指数<17%为无效,NIHSS评分上升>18%为恶化。以基本痊愈、显著进步、进步定为好转组,将无效、恶化定为未好转组[18]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者不同时间血清YKL-40、VEGF水平比较

对照组、高压氧组血清YKL-40治疗后第4天同时达到高峰,第7天开始下降,发病第14天降至发病第1天内水平,差异有统计学意义(P<0.05),高压氧组第1天与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),高压氧组血清YKL-40水平低于同期对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。血清VEGF对照组、高压氧组治疗后第7天达到高峰,第4天与入院第1天比较更高,发病第14天降至发病第1天内水平,差异有统计学意义(P<0.05),高压氧组第1天与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),高压氧组血清VEGF高于同期对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 对照组和高压氧组血清YKL-40、VEGF比较

2.2 血清VEGF、YKL-40水平与高压氧治疗后预后的关系

经高压氧治疗好转患者16例,未好转患者12例。两组血清VEGF、YKL-40水平均在上升到一定程度后出现下降,差异有统计学意义(P<0.05)。好转组血清VEGF水平高于未好转组,差异有统计学意义(P<0.05)。好转组血清YKL-40水平低于未好转组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。血清YKL-40水平与脑梗死患者近期预后呈负相关(r=-0.479,P<0.05),VEGF与脑梗死患者近期预后呈正相关(r=0.835,P<0.05)。

表3 高压氧治疗后临床结局组血清YKL-40、VEGF水平比较

2.3 影响高压氧综合治疗老年脑梗死患者预后的多因素分析

以高压氧综合治疗老年脑梗死患者发病4周后是否好转为因变量(好转=1,未好转=2),高血压史(赋值:无=1,有=2)、糖尿病病史(赋值:无=1,有=2)、冠心病病史(赋值:无=1,有=2)、脑梗死家族史(赋值:无=1,有=2)、血清VEGF(连续性变量)、血清YKL-40 (连续性变量)、NIHSS评分(赋值:6～9分=1,10～13分=2)为自变量,采用逐步法进行二元logistic回归分析,YKL-40、VEGF合并高血压、糖尿病是高压氧综合治疗老年脑梗死患者预后不良的危险因素,其中VEGF、YKL-40均与脑梗死患者预后不良独立相关,见表4。

表4 高压氧综合治疗脑梗死患者预后不良的二元 logistic回归模型

3 讨论

脑梗死是老年人的常见慢性疾病。我国急性脑梗死患者发病1个月内死亡率为2.3%～3.2%,3个月死亡率达9%～9.6%,致死/致残率为34.5%～37.1%,1 a死亡率14.4%～15.4%,致死/致残率为33.4%～33.8%,给社会及家庭带来沉重的经济负担[13]。脑梗死的有效治疗及保护神经功能已成为亟待解决的问题。随着对急性脑梗死的不断研究,急性脑缺血早期主要为炎症反应引起的连锁反应。

本研究表明YKL-40参与急性脑梗死的损伤过程,而VEGF参与急性脑梗死神经修复。本研究结果显示,高压氧组与对照组患者发病后第4天的血清YKL-40水平达到高峰,但高压氧组低于同期的对照组,通过相关分析得出高压氧好转组YKL-40的降低与好转呈正相关,logistic回归模型提示血清YKL-40水平可作为监测脑梗死患者高压氧治疗时病情及预后判断的指标。这一结果与多篇文献报道[2-5,19-23]相一致。血清VEGF水平在发病后第4、7天高于对照组,通过相关分析得出高压氧好转组VEGF的升高与好转呈正相关。这提示高压氧可能通过降低血清YKL-40水平、升高VEGF水平进而改善预后,降低NIHSS评分。多项肿瘤研究报道,YKL-40通过促进内皮细胞迁移参与血管结构形成,在癌症相关血管生成中发挥潜在作用[15-17]。YKL-40激活syndecan-1(Syn-1)和整联蛋白αvβ3,下游效应因子FAK397和ERK1/2的配位,从而诱导胶质母细胞瘤细胞中VEGF的表达。此外,YKL-40增强信号级联PI3K-AKT,继而保护了胶质母细胞瘤细胞免于γ射线诱导的细胞凋亡。研究报道,湿性黄斑变性,玻璃体内注射抗YKL-40抗体后,ERK1/2通路的YKL-40和磷酸化蛋白水平降低,表明抗YKL-40可以抑制ERK1/2通路的激活[19]。推测其机制:高压氧机制主要有以下方面,增加血液中溶解氧的浓度,提高损伤部位氧分压,增加损伤部位氧代谢,改善缺血部位微循环,快速给予缺血部位提供充足氧气,减轻脑水肿,清除损伤部位自由基,减少对脑细胞的破坏,恢复神经功能[24-26]。

4 结论

高压氧综合治疗脑梗死具有良好的效果,联合常规治疗效果更佳,可有效降低机体的炎症因子水平,减轻脑组织的损害,改善患者的临床症状,YKL-40水平可以作为评价高压氧综合治疗后脑梗死患者病情和判断预后的指标,值得临床推广应用。