光学相干断层扫描血管造影技术在糖尿病视网膜病变评估中的应用进展

刘启玲,王金蕾,马 汀

据预测,2040年全球糖尿病患者数量将达到6.42亿,而我国是糖尿病患者最多的国家之一,将面临严峻的公共卫生挑战[1]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常见的特异微血管并发症,可导致患者进行性视力损害甚至失明。糖尿病患者中30%～45%可出现DR,DR也是眼科最常见的致盲性病因[2]。DR早期并无明显症状,确诊时多处于中晚期,错失有效治疗机会,因此,DR早发现、早治疗对控制疾病进展具有重要意义。眼底检查是DR诊断的主要依据,诊断学方法包括眼底彩照、荧光血管造影、吲哚菁绿血管造影检查等[2]。近年来,光学相干断层扫描血管造影技术(optical coherence tomography angiography, OCTA)可高分辨率地获取不同层面视网膜脉络膜血流信号,且成像不被染料渗漏遮挡,可进行可视化量化参数的分析,已成为评估糖尿病患者眼底毛细血管水平和微血管病变快速、无创的成像手段[3,4]。笔者对OCTA相关的定量参数及临床应用进行综述,以期为临床医师对糖尿病或DR的临床诊断、分级和管理提供帮助。

1 荧光血管造影的不足及OCTA的优势

传统的眼底荧光血管造影检查是DR诊断的金标准,但属侵袭性操作,过程中需注入造影剂,耗费时间相对较长,成像过程需要10～30 min,且仅能提供二维图像,临床实际应用存在诸多限制[5]。眼底荧光血管造影检查目前主要应用于视网膜浅层血管的检查,由于光的散射问题,其对视网膜深层毛细血管问题难以准确诊断[6,7]。此外,造影过程带来的染色剂过敏、恶心、呕吐、甚至过敏休克等问题对于造影剂过敏及需要多次随访者存在应用限制。因此,探索一种针对DR的无创成像检查技术成为更理想的方案。

OCTA是一种基于对视网膜微血管网中红细胞随时间的变化和流动计算成像的方法。与传统的眼底荧光血管造影相比,OCTA具有以下优势[8,9]:无需注射造影剂,为无创检查,极大地方便了糖尿病患者动态随访;在传统光学相干断层扫描技术(optical coherence tomography,OCT)基础上开发,检查速度较传统眼底荧光血管造影更快;结果呈现不同层次毛细血管丛的三维图像,且可对特定轴向位置上视网膜血管进行系统成像,也可定量新生血管的大小和长度。这些优势使OCTA在DR诊断中的应用越来越广泛。

2 OCTA在DR特征性改变的检测

2.1 微动脉瘤 微动脉瘤通常是初期DR的第一个可见征象,在眼底镜检查中呈直径25～100 μm的深红色斑点。已有研究证实,微动脉瘤数量增加及微动脉瘤转换与DR进展和糖尿病性黄班水肿风险增加相关[10,11]。Thompson等[12]的研究表明,OCTA可诊断出散瞳检查中未显示的微动脉瘤。此外,OCTA还可对微动脉瘤精确定位,Ishibazawa等[13]通过OCTA观察发现,微动脉瘤主要位于视网膜深部毛细血管丛。

OCTA对微动脉瘤诊断的敏感度和特异性均较传统眼底荧光血管造影更高。但并非所有眼底荧光血管造影检测到的微动脉瘤均可被OCTA检出[14]。这可能与微动脉瘤中血流湍流对反射率造成伪影,影响OCTA的检测效能有关[15]。在未来一段时间内,关于OCTA与眼底荧光血管造影对DR患者微动脉瘤检测效能的比较仍是值得研究和探讨的话题。

2.2 视网膜内微血管异常 视网膜内微血管异常(intraretinal microvascular abnormalities, IRMA)是重度非增殖性糖尿病视网膜病变(non proliferative diabetic retinopathy, NPDR)的主要特征之一[16]。IRMA是视网膜内毛细血管床不规则节段性异常扩张。传统的彩色眼底照相检测IRMA具有一定挑战,而OCTA可显示不同视网膜截面图像,有助于诊断和鉴别IRMA。IRMA在OCTA检查中呈现为未突入玻璃体的异常、分支、扩张的视网膜血管[17]。Schaal等[18]发现,OCTA的IRMA检出率较彩色眼底照相更高。此外,OCTA还可提供更多信息,使IRMA的分类更加详细。Shimouchi等[19]观察了全视网膜光凝术前后IRMA的形态学变化,并通过OCTA提出了新的分类系统,将IRMA的变化分为5种分型:无改变型、微血管退化型、血管再灌注型、混合型(退化/再灌注混合)和进展恶化型(出现新生血管)。使用OCTA诊断的分级较传统方法能更好地反映患者的微血管病变信息,未来也有希望被准入基于OCTA诊断的新DR分级系统。

2.3 新生血管 增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)是DR的严重阶段,是继发于视网膜缺血、缺氧产生的新血管。新生血管可在玻璃体表面或深入玻璃体腔内,位置多出现在视乳头表面,也可在周围1个视乳头直径范围内等其他位置[19]。若未对新生血管进行干预,可进展导致破裂出血及其他并发症,严重影响患者视力。对视网膜新生血管的早期诊断有助于医师及时干预疾病,改善患者预后。

OCTA检查可通过观察视网膜内界膜上的血流信号发现视网膜的新生血管[20]。Pan等[21]发现,OCTA甚至可以检测出早期新生血管,并识别PDR中新生血管的起源和具体形态。OCTA可对病变进行分类,不仅可以帮助医师对该现象病理生理学的研究,而且有助于指导临床医师对患者管理和决策。OCTA还可以检测出细小的新生血管,Khalid等[22]在PDR患者发现宽视野OCTA的PDR检出率高于临床检查,且发现了宽视野OCTA诊断视网膜新生血管早期特征。

3 OCTA对视网膜微血管改变的定量参数

2015年,Jia等[23]首次对DR患者OCTA图像进行了定量分析。过去几年中,已经开发了许多与糖尿病和DR相关的定量指标。

3.1 中心凹无血管区 中心凹是视网膜后极部的无视杆区,具有最敏锐视觉功能。中央凹无血管区以无血管系统及重叠视网膜组织为主,光散射少,是视觉最敏感区域,DR患者由于邻近血管中毛细血管受损,中心凹无血管区通常会扩大。因此,测量中心凹无血管区的面积是评价糖尿病微血管病变和黄斑缺血的重要方法,还可采用中心凹无血管区轮廓、半径和圆度等多种参数用于临床检查。Shiihara等[24]认为,由于正常人群中心凹无血管区大小存在一定异质性,其形状能更好反映中心凹无血管区的病变情况。

正常人群中心凹无血管区面积变化范围跨度较大,可从0.071～0.527 mm2。而中心凹无血管区的形状通常为球形或为椭圆形,有研究提出,对中心凹无血管区圆度的评估可能较面积更有诊断价值[25],这与中央凹周围毛细血管阻塞后导致中心凹无血管区形状改变有关。目前OCTA检查中心凹无血管区圆度已成为视网膜脱落、黄斑缺血等的预测指标。

3.2 血管密度及血管长度密度 视网膜血管密度是测得血管面积占总测量面积的比例,是反映视网膜微血管灌注情况的指标。需要指出的是,血管密度不仅与年龄、性别有关,也随视网膜层(如黄斑神经节细胞内网状层)厚度而改变[26]。当然,对血管密度的测量也与OCTA信号强度高度相关,当OCTA测量的图像质量较差时,对血管密度结果判读应当谨慎。

血管密度是一个不考虑血管直径仅考虑单位面积中是否存在血管的量化指标,而血管长度密度是较血管密度更为敏感的指标,其代表区域内血管长度与面积的比值。大血管和小毛细血管对血管长度密度量化评价指标的贡献相同,但血管长度密度较血管密度对毛细血管灌注水平变化更加敏感[27]。

3.3 视网膜血管几何变量参数 是OTCA所测量的DR患者视网膜血管几何变量,尤其是血管的口径、分形维数、曲折度等参数的相关研究近年来逐渐成为新兴参数。

血管直径指数是反应血管平均口径的指标,是血管总面积与总长度比值。有研究报道,视网膜血管直径指数增加与空腹血糖水平升高相关[28]。视网膜血管分形维数则是反应血管系统分支情况、网络密度及复杂性的指标。OTCA中对血管曲折度的测量已经用于DR患者早期诊断。与健康者相比,糖尿病患者的视网膜血管迂曲度增加,表明血管迂曲度可能是视网膜血管损伤的早期指标[29]。

4 OCTA对DR、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)的诊断

4.1 对早期DR的诊断 OCTA对早期DR的诊断有一定潜能。Cao等[30]发现,与健康人群相比,临床未诊断DR者的中央凹周边血管密度已降低。Yashi等[31]证实,糖尿病患者的中心凹无血管区面积较对照组显著增大。除上述横断面研究外,Sun等[32]在一项队列研究中表明,多个OCTA参数还可以预测糖尿病患者的DR发生率,尤其是深层毛细血管丛的血管密度和分形维数较低者的DR发生风险更高,这提示OCTA参数指标有助于早期DR诊断。

4.2 对DR疾病严重程度判断 OCTA对浅、深层毛细血管丛的定量检测可能与DR严重程度相关,OCTA技术已实现对糖尿病性黄斑缺血毛细血管丛微血管损伤程度的量化评价。Kim等[33]发现,血管密度、血管长度密度、分形维数减少及血管直径指数增加与DR恶化相关。Tang等[34]发现,黄斑中心凹无血管区面积增大、圆形度减小、血管密度降低和分形维数减少与DR恶化相关,中心凹无血管区区扩大和深层毛细血管丛上血管密度降低与DR恶化显著相关。Johannesen等[35]发现,与对照组相比,NPDR组和PDR组患者的中心凹无血管区面积均增大。

4.3 DR疾病进展 目前多数研究为横断面研究,而关于OCTA指标对DR进展的预测效能研究较少。Sun等[32]发现,OCTA检查对DR进展具有预测价值,但仅深层毛细血管丛的指标(中心凹无血管区面积、血管密度和分形维数)与DR进展风险相关,在浅层毛细血管丛相关参数中未发现类似结果。这些发现与先前的传统眼底荧光血管造影检查研究一致,即糖尿病性黄斑缺血(中心凹无血管区扩大和近中央凹区毛细血管脱落)与DR进展相关,这也体现了深层毛细血管丛在DR发生和发展中的重要作用。可以肯定的是,定量OCTA分析可发现糖尿病性黄斑缺血,并对DR进展风险有预测前景。

4.4 DME 尽管OCT可清楚显示视网膜的结构变化,且有助于检测DME中的囊性间隙,但OCTA对DME周围的毛细血管网络分析的可靠性较低。这是因为黄斑水肿积聚的液体可能影响OCT的分辨力,黄斑水肿可能会减弱来自深层毛细血管网的反射信号,导致DME在OCTA信号强度相对较低[36]。另有研究发现,由于水肿可能会压迫毛细血管,影响血管红细胞流速,导致其在OTCA检查中无法检出[37]。

为了解决上述问题,Lee等[38]手动调整严重DME患者的浅层与深层毛细血管丛边界,并证明DME患者在深层毛细血管丛中损伤明显,这提示深层毛细血管丛可能是抗VEGF治疗反应的关键,表明OCTA评估的深层毛细血管丛受损程度可作为预测DME治疗反应的有力标志物。

Sun等[32]同样发现了OCTA指标与基线访视时无DME患者发生黄斑水肿的相关性,深层毛细血管丛的血管密度与黄斑水肿的发生相关。这提示定量OCTA分析可能识别出有发生DME风险者。今后需进一步研究确定OCTA指标是否可对特定患者亚组进行诊断分析,以使他们更早得到治疗及获益。

5 基于计算机深度学习的OCTA诊断

深度学习是近年发展较快的一种机器学习技术,是由输入层、隐藏层、输出层多个不同处理层组成的计算神经网络模型。与传统方法相比,利用计算机的深度学习算法可节省大量人力。该方法已在许多领域实现多种疾病高精度的诊断。计算机深度学习也已应用于眼部成像的辅助诊断,尤其在眼底照片和OCT检查中筛查DR、年龄相关性黄斑变性和青光眼等疾病[39,40]。但目前OCTA相关的深度学习尚未广泛应用于眼部疾病的筛查,但多种类型的卷积神经网络模型已相继开发。

Guo等[41]开发了一项具有多尺度特征提取能力的深度学习算法,可从(6×6)mm2的OCTA图像中分辨出无血管区域,这项研究中的深度学习体系结构性能较高(F1分数>80%),可在不同疾病严重程度、图像质量及超宽视野OCTA中检测无血管区域区,显示了深度学习在DR早期检测和进展评估中的潜在临床应用价值。之后该团队更新了深度学习算法,进一步提高了OCTA图像中出无血管区域的分辨能力,并减少了信号伪影干扰[42]。近年来,包括OCTA图像质量评估、对象分割及量化等其他方面的深度学习模型也在不断研究。

综上所述,OCTA技术已经成为DR诊断和预测重要诊断方法,并表现出了广阔的应用前景。OCTA可以客观地评估视网膜微血管的变化,尤其对与DR相关的特征,包括微动脉瘤、新生血管、不同层次毛细血管病变均具有较强的可视化分析诊断能力。OTCA技术的进步对DR的病理生理研究、患者早期诊断、动态随访检查等多个方面提供了巨大帮助。尽管OCTA对视网膜血管系统可视化诊断较传统眼底荧光血管造影检查具有更多优势和安全性,但其也存在图像伪影干扰问题,一定程度上影响对深层毛细血管的判断。伪影消除软件的设计和开发已经弥补了这一不足,但也不可避免地造成一定信息丢失。考虑到我国糖尿病及DR患病人群基数庞大,可能在未来带来较重医疗负担,基于计算机深度学习的OCTA图像分析具有更广泛的应用前景,但更多可靠的方法仍有待于进一步研究。