经颅直流电刺激对帕金森病患者认知功能和生活质量影响的Meta分析

王铭琛， 张文宇， 张贤祚， 臧万里

1.山东中医药大学第一临床医学院，山东济南市 250014；2.中国科学技术大学附属第一医院骨科，安徽合肥市 230026；3.哈尔滨体育学院研究生院，黑龙江哈尔滨市 150008

0 引言

约30%帕金森病患者可能出现认知症状[1-2]。帕金森病患者容易发生轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)，涉及长期记忆、注意力/工作记忆、视觉空间能力、执行功能和语言5 个认知领域[3]。帕金森病患者MCI 的发生率约为25%[4]。情况严重时，可能出现痴呆，其患病率为1%～5%[5-6]，严重影响中老年患者的日常生活和工作。相较于同龄的非帕金森病患者，帕金森病患者的痴呆风险要高出2.5～6倍[7]。

虽然胆碱酯酶抑制剂是帕金森病认知障碍的一线治疗药物，但适用性较差，且有不耐受的问题。非药物干预措施被认为是改善认知功能的潜在治疗技术。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一种调节皮质活动的非侵入性脑刺激技术，通过1～2 mA 电流激活静息神经元膜电位[8-9]，调节大脑皮质活动，并通过不同电流极性实现增强或抑制的效果[10-11]。

有系统评价已证实，tDCS 对早期帕金森病患者的运动功能改善有积极效果[12-13]，而对认知障碍的效果仍未明确[14-15]。考虑到帕金森病患者认知障碍的复杂病因，依赖单一治疗手段往往难以取得理想效果[16]，因此，药物与非药物治疗的联合策略可能为改善认知功能带来更大的协同效果[17]。已有研究探讨常规药物结合认知训练、物理治疗或tDCS 的治疗方法[18-19]。这些策略看似前景广阔，但尚存争议。

本研究对tDCS 在帕金森病患者认知功能和生活质量方面的作用进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方数据库。检索时限为建库至2023 年9月17日。

英文检索式：(Parkinson disease OR Parkinsonism OR Lewy body Parkinson's disease) AND (transcranial direct current stimulation OR tDCS)

中文检索式：(帕金森病 OR 帕金森综合症 OR 路易体帕金森症) AND 经颅直流电刺激

纳入标准：①研究方法为随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)；②研究对象为被确诊为原发性帕金森病的成人[20]，属于Hoehn-Yahr 阶段中的任何一个阶段[21]；③对照组采取一般康复措施(常规康复、常规治疗等)，观察组在对照组基础上增加tDCS；④结局指标采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、帕金森病患者生活质量评分(Parkinson's Disease Questionnaire, PDQ-39)、贝克抑郁自评量表(Beck Depression Inventory-Ⅱ, BDI-Ⅱ)和统一帕金森病评定量表第三部分(Unified Parkinson Disease Rating Scale-Ⅲ, UPDRS-Ⅲ)；⑤中、英文文献。

排除标准：①研究对象颅内有支架；②精神分裂症、孕妇；③数据不规范，作者没有回应；④文献质量较低或存在数据错误；⑤综述或重复发表。

1.4 文献筛选与资料提取

2 名研究人员删除重复项，独立阅读标题、摘要和全文，评估和确定纳入文献。如有分歧，第3 名研究人员参与讨论。提取的信息包括第一作者、发表年份、样本量、患者基线信息、随机序列生成方法、干预措施、结局指标等。

1.5 文献质量评价

2名研究人员使用Cochrane系统评价手册6.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究的质量独立进行评估，当产生分歧时与第3名研究人员讨论。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.4进行统计学分析，对原始效应量进行合并。若变量为连续性变量，采用均数差(mean differences, MD)和95%置信区间(confidence interval,CI)作为效应指标。异质性检验时，当P＜ 0.10 且I2＞50%时，异质性明显，采用随机效应模型，并通过亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源；当P＞ 0.10 且I2 ＜50%时，异质性较小，采用固定效应模型。采用Egger检验判断发表偏倚。

1.7 GRADE证据质量评价

对于研究项目≥ 3 的结局指标进行证据等级评估。根据GRADE 方法评定证据质量。考虑偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性和发表偏倚，证据质量分为高、中、低和极低4个级别。

2 结果

从138篇文献中筛选出8篇文献[19,22-28]。见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flowchart of literature screening

2.1 纳入文献质量评价

4 项研究[22,24-25,27]报告具体的随机方法(包括随机数字表法、计算机生成的随机列表)，4 项研究[19,23,26,28]仅报告随机分配，未提供具体随机方法。7 项研究[19,22-27]未详细说明分配方案隐藏，评为中风险。3 项研究[19,23,28]在治疗过程中对实验者和参与者均采用盲法。8 项研究[19,22-28]在结果数据完整性、选择性报告结果和其他问题(如样本量小、基线非均衡)方面表现良好，评为低风险。见图2。

图2 纳入文献风险评估Figure 2 Risk assessment of included literatures

2.2 纳入文献基本特征

最终纳入5 篇中文[22-26]和3 篇英文[19,27-28]文献，发表时间在2016年至2021年。涉及342例患者，受试者平均年龄在60 岁以上，平均病程1～8 年，干预频率为每次20～40 min，每2周1次～每天1次。观察组干预措施为tDCS 或结合常规治疗，对照组为常规治疗。刺激靶点主要为左侧背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，刺激部位阳极主要集中在F3、F3/F4 和Cz 位置，而阴极多样化。5 项研究[22-26]采用MoCA 评估认知功能，3 项研究[19,27-28]采用PDQ-39 评估生活质量，2 项研究[19,28]采用UPDRS-Ⅲ评估运动能力，2 项研究[19,28]采用BDI-Ⅱ评估抑郁症状。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征Table 1 Characteristics of included literatures

2.3 Meta分析

2.3.1 MoCA评分

5 项研究[22-26]报道tDCS 对帕金森病患者MoCA 评分的影响，发现观察组MoCA 评分显著高于对照组(P＜ 0.001)。见表2。

表2 Meta分析结果Table 2 Results of meta-analysis

根据病程进行亚组分析，结果显示，李学等[24]纳入的病程(早期)短于其他文献，其余4 项[22-23,25-26](病程＞ 2 年)研究间异质性降低(P＞ 0.10)，采用固定效应模型进行Meta 分析，发现观察组MoCA 评分显著高于对照组(P＜ 0.001)。

2.3.2 PDQ-39评分

3 项研究[19,27-28]报道tDCS 对帕金森病患者PDQ-39评分的影响，发现两组PDQ-39 评分无显著性差异(P＞ 0.05)。见表2。

2.3.3 BDI-Ⅱ评分

2 项研究[19,28]报道tDCS 对帕金森病患者BDI-Ⅱ评分的影响，发现两组BDI-Ⅱ评分无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

2.3.4 UPDRS-Ⅲ评分

2项研究[19,28]报道tDCS对帕金森病患者UPDRS-Ⅲ评分的影响，发现两组UPDRS-Ⅲ评分无显著性差异(P＞ 0.05)。见表2。

2.4 敏感性

主效应的MoCA 评分采用逐一剔除法进行敏感性分析，证明合并结果稳定。Egger检验表明结果稳定。

2.5 证据可信度

对纳入MoCA 评分和PDQ-39 评分的研究进行GRADE证据质量评价。见表3。

表3 纳入研究的GRADE证据质量评估Table 3 GRADE quality of evidence assessment of included studies

3 讨论

帕金森病患者常发生MCI，生活质量下降。由于治疗药物的适用性较差，目前常采用联合策略。本研究对tDCS在帕金森病患者中的效果进行Meta分析。

tDCS 可以促进前额皮质兴奋性，激发神经元网络活性，导致突触微环境变化[29]。有研究发现，tDCS 30 min 后皮质血流量仍持续增加[30]。tDCS 还可通过增加γ-氨基丁酸浓度来增强学习能力[31]。

tDCS 常见的刺激部位是M1 区及左侧和右侧DLPFC。M1区在行动序列学习中很关键，刺激M1区和右侧DLPFC 可增强图片命名能力，提高注意力，改变分配意愿、逻辑推理、概率顺序学习和执行功能。有研究证实，tDCS 可以改善健康受试者和脑卒中患者工作记忆和执行能力[32]。

MoCA 在检测MCI方面具有较高的敏感性和特异性，可涵盖执行力、延迟记忆力、视觉空间定向力等[33]，故帕金森病患者的认知功能评价工具选取Mo-CA，而MMSE只作为简易的认知筛查工具[33]。

本研究发现，在帕金森病患者中应用tDCS，有利于改善认知功能。这与Suarez-García 等[34]的研究一致。然而，在评估MoCA 评分时发现，病程可能对结局有影响。病程与其生物学特性、神经网络的变化以及神经可塑性密切相关[35]。早期帕金森病患者可能在神经结构和功能上与病程较长的患者存在差异[36]，导致患者tDCS 结局不同。同时，病程较短的患者可能尚未出现某些与疾病进展相关的神经变化，这使得对某些治疗手段更为敏感。为了更为深入地了解帕金森病不同病程对治疗效果的潜在影响，建议后续研究观察病程与治疗之间的关系。

尽管预期tDCS 可能对生活质量有改善，但效果并不显著。这与Lima等[37]的结论存在差异。他们认为tDCS 可以提高脑卒中患者的生活质量，但其证据质量较低，且涉及多种评分量表。Suarez-García 等[34]发现tDCS 对帕金森病患者身体功能的改善无显著性效果。

干预剂量方面，单次为每次20～40 min，相对一致。干预频率为每2 周1 次～每天1 次，治疗周期2～12周，有较大差异。

tDCS 在某些情境下可能促进帕金森病患者认知功能的改善，但在提升生活质量方面仍需探讨。

本研究存在一定的局限性。纳入文献量相对较少，干预措施不统一，不同地区患者群体可能存在基因、生活方式、文化背景等方面的差异，这些因素可影响结果的稳定性。

4 结论

tDCS 结合常规康复有利于改善帕金森病患者认知功能，但对生活质量改善方面仍需更多高质量的研究来验证。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。