基于产业视角的合成生物学发展态势研究*

张拓宇 孟庆海

（天津市科学技术信息研究所，天津 300074）

合成生物学是在现代生物学和系统科学基础上发展起来、融入工程学策略、多学科交叉会聚的新兴交叉领域，通过将自然界存在的生物元件标准化、去耦合和模块化，理性设计、改造或重新构建生物系统，以满足人类生产生活的生物功能需求［1，2］。合成生物学与医疗、材料、能源、化工、农业、食品、环境等诸多行业紧密关联，在引领行业关键技术升级换代、促进传统行业转型和催生高成长新业态方面日益显现出颠覆性、渗透性的广泛作用。在经历世纪初前10年的技术积淀后，随着基因组编辑效率大幅提升、“设计-构建-测试-学习（Design-Build-Test-Learn，DBTL）”环路趋于成熟、“BT+IT”深度融合等趋势，合成生物学开始进入应用开发、产业落地的增长阶段［3］。本文从政府、市场两方面入手，通过梳理近年来相关战略规划和政策措施、产业化进展、商业合作与投融资等动态，对当前合成生物产业化进程进行分析，并对我国合成生物产业布局提出初步建议。

1 国家战略规划和政策推动

1.1 国家生物经济战略推动产业化布局

2020年以来美国、英国、德国、日本等国家分别发布或更新生物经济战略，我国也在2022年发布首个生物经济发展规划。在各国生物经济战略中，合成生物学（Synthetic Biology）、工程生物学（Engineering Biology）、生物制造（Biomanufacturing）被视作驱动生产模式向生物经济转型的核心力量，事关国家未来竞争力与国家安全的战略方向，应对生态环境和气候变化等人类重大议题的有效手段。由相关文件表述（表1）看到，国家战略顶层设计对合成生物学的定位已不再限于前沿技术布局和科学研究范畴，而更关注其在塑造经济生产力与核心竞争力、促进可持续发展、维护国家安全等方面的现实价值。以美国为例，2021年《创新与竞争法案》以产业为导向提出“国家工程生物学研究与开发计划”，2022年发布“促进生物技术和生物制造创新”行政令，推动生物技术和生物制造在健康、气候变化、能源、粮食安全、农业、供应链弹性，以及国家和经济安全方面创新应用，以保持美国技术领先地位和经济竞争力。随后卫生与公共服务部、国防部、能源部、农业部等相继发布投资计划，用于支持生物制造加强（医药、材料、化学品、农业等）供应链、改善国内生物制造能力和促进生物基产品市场化。中国《“十四五”生物经济发展规划》围绕生物技术赋能经济社会发展，构建现代生物产业体系，推动合成生物学技术创新及在新药开发、疾病治疗、农业生产、物质合成、环境保护、能源供应和新材料等领域应用。此外我国“十四五”医药、石化、轻工、农业等行业规划中，也分别提出合成生物学在医药绿色制造、生物化工、生物基材料、基因编辑动植物、未来食品等领域的产业化布局方向（表2）。

表1 近年来部分国家经济战略中的合成生物学／工程生物学Tab.1 Synthetic Biology／Engineering Biology in National Economic Strategies

表2 近期我国相关产业规划中的合成生物学Tab.2 Synthetic Biology in National Industrial Strategy

1.2 重点领域产业技术路线进一步清晰

美国工程生物学研究联盟（Engineering Biology Research Consortium，EBRC）自2019年以来陆续发布《工程生物学：下一代生物经济路线图》等5份路线图，围绕工业、医药健康、食品农业、环境、能源、材料、国防等重点行业探讨工程生物学产业化应用方向，就短期（2～5年）、中长期（10～20年）提出能力突破和里程碑目标［21-25］。2023年美国白宫科技政策办公室发布《美国生物技术和生物制造明确目标》提出21项主题、49项目标，包括5年内基于合成生物学和生物制造能力生产至少25%的小分子药物活性药物成分，20年内通过生物制造途径满足至少30%的化学品需求，在供应链瓶颈环节（芯片用原材料、航空和航海燃料等）开发10种新生物制造产品等［26］。澳大利亚联邦科学与工业研究组织（Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation，CSIRO）2021年发布《国家合成生物学路线图》，从“基础、潜在市场、利润、科研实力、终端用户”等维度，对合成生物学在食品、医药、环境、化工、材料、能源、矿业等领域产业化场景进行了梳理［27］。2021年，英国研究与创新机构（UK Research and Innovation，UKRI）和国防科学与技术实验室发布英国国家工程生物学计划（National Engineering Biology Programme，NEBP），支持合成生物学在食品、生物医学、清洁增长、环保、仿生设计、新材料、生物工程细胞和系统等行业应用［28］。德国2022年发布的《德国生物经济：生物基和可持续未来机会》对基于合成生物／工程生物学的生物经济产业化方向也进行了探讨［29］。

这些路线图的制定为合成生物学在重点产业方向落地理清了技术路线、关键节点、里程碑目标（尽管有些目标有待商榷）和潜在风险，为有针对性实施投资计划、能力建设、商业化行动和制定政策提供了参考。截至2023年4月，中国尚未见公开发布的、针对重点行业设定细化目标和里程碑节点的同类技术路线文件。

1.3 市场准入与监管机制创新助推产业化进程

近年来各国针对基于合成生物学的新技术、新产品临床应用和市场准入议题开展了大量合规性研讨论证，本着鼓励创新、审慎包容的原则，监管机构积极探索管理机制创新，为合成生物产品由实验室走向商业化进一步消减政策阻碍，加强技术指导和规范监管。

医药领域，基于合成生物学的创新疗法和医药生产制造方法获得监管机构认可，技术审评规则进一步清晰完善。2022年3月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布涉及人类基因组编辑的基因治疗产品指南草案，为人类体细胞基因组编辑产品的新药研究申请（Investigational New Drug Application，IND）提供指引［30］。2023年1月，欧洲药品管理局（European Medicines Agency ，EMA）受理Vertex和CRISPR Therapeutics递交的CRISPR基因编辑疗法Exa-cel监管申请，已获美国FDA批准和英国MHRA有条件批准上市［31］。2021年8月弈柯莱生物和通化东宝合作的首个使用生物合成技术的西格列汀仿制药获批上市，成为中国正式接受利用合成生物方法制造医药类产品的标志性事件［32］，2022年弘合生物首个基于合成生物学的1类创新药KH617获得中美两国药监部门新药临床试验“双报双批”［33］。

农业领域，对基因编辑育种的监管有所放宽。2023年2月欧洲最高法院判定，常规使用且具有长期安全记录的体外植物基因编辑技术被排除在限制使用转基因生物（Genetically Modified Organisms，GMO）的欧盟法律之外，有利于基因编辑技术在农业育种及下游产品开发中的应用［34］。2023年3月，英国政府通过《遗传技术（精准育种）》法案，允许使用基因编辑等技术，有针对性地精准改变生物体遗传密码以获得更有利特性，包括对动物进行精准育种以使其免受疾病困扰［35］。我国也在2022年1月发布《农业用基因编辑植物安全评价指南（试行）》，规定未引入外源基因的基因编辑植物不再参照转基因植物安全评价，对目标性状不增加环境安全和食用安全风险的基因编辑植物，经中间试验后可直接申请生产应用安全证书［36］。2023年4月，舜丰生物获批我国首个农业用基因编辑生物安全证书。

食品领域，2020年新加坡成为全球首个允许将细胞培养肉向普通消费者销售的国家，Eat Just的细胞培养鸡肉获批进入市场，2023年新加坡食品局（Singapore Food Agency，SFA）再次向该公司旗下品牌Good Meat发出全球首个在细胞培养肉生产中使用无血清培养基的监管批准［37］。2023年3月，Good Meat收到美国FDA的“no question”信函，认为其细胞培养鸡肉可安全食用，此前Upside Foods已于2022年末成为首个获该项认可的细胞肉品牌［38，39］。2023年2月，以色列精密发酵公司Remilk获得SFA监管批准，允许在新加坡销售其精密发酵乳清蛋白，同时该公司也在美国获得GRAS（一般认为安全）认证［40］。随着中国、日本等国加紧研讨针对细胞培养肉的监管政策［41，42］，以人造肉为代表的合成生物新食品将获得更大市场增长空间。

1.4 加强技术管控维护产业和科技安全

随着合成生物学在经济、社会及国家安全方面的战略价值凸显，多国相继出台管控措施，保护本土合成生物关键核心技术，维护本土生物制造产业安全和科技安全。美国商务部《商业控制清单（Commodity Control List，CLL）》中已将生物反应器、储罐、发酵设备、分离设备、核酸合成等合成生物关键技术和设备列入管控范围。2022年出台的“促进生物技术和生物制造创新”总统令及后续相关文件明确提出，减轻国外竞争对手对本土生物制造供应链、基础设施和生物数据安全威胁。2022年修订的《关键和新兴技术清单》，包含“核酸和蛋白质合成、生物计量学、生物制造和生物加工技术”［43］，该清单将在美国政府各部门制定政策时作为参考。此外，美国卫生与公共服务部（HHS）正在推进修订《合成寡核苷酸供应商使用者筛选框架指南》，将生物两用物项监管与技术出口管制、外商投资审查等机制相互衔接，加强对上下游客户、终端使用者、生产商、供应商和中间商等实体管控［44］。英国《国家安全和投资法案》于2022年正式生效，针对“能对实体产生控制或超过某个阈值的投资交易”引入强制性申报制度，法案将“合成生物学基础科学研究、生产和服务支持”列为17项关键投资领域之一［45］。中国方面，2023年1月商务部就《中国禁止出口限制出口技术目录》修订征求意见，拟将CRISPR基因编辑技术、合成生物学等技术列入禁止或限制出口技术条目［46］。

2 产业化重要进展和生态建设

2.1 实用化产业化成果加速落地

如表3所示，越来越多合成生物学成果加快实用化和商业化，在医药、化工、材料、农业、能源、食品、采矿等行业创造出新的市场机遇。医药领域，2021年以来Beam Therapeutics、Codagenix、Synlogic等在研管线相继迎来“里程碑”，进入临床试验并获得监管机构认证，基于合成生物学的基因编辑药物、工程化细胞疗法、疫苗设计、工程菌药物、诊断产品不断带来诊疗新技术变革；Double Rainbow、Demetrix、川宁生物、普利制药等分别实现天麻素、医用大麻素、红景天苷等产品商业化，医药化学品、原料药绿色生物制造规模不断扩大。化工领域，Conagen基于精密发酵技术实现99%高纯度红景天苷、高纯度萝卜硫素、维生素K2、二氢白藜芦醇和稀有染料“骨螺紫”等天然产物商业化，LanzaTech等在工业废气回收和零碳负碳生物转化方面取得进展，以精密发酵、无细胞制造、二氧化碳生物转化为代表的合成生物技术在高值化学品生产、化工行业低碳转型等方面展现积极作用。材料领域，凯赛生物首次实现癸二酸生物法大规模产业化生产并开始销售，蓝晶微生物首发海洋降解生物聚合物“蓝晶™ PHA”，Geltor、Polybion、Cambrium分别推出胶原蛋白、细菌纤维素、菌丝体材料等产品，体现绿色、健康和可持续理念的生物基材料越来越多进入美妆、服装、时尚行业。食品领域，随着Eat Just细胞培养鸡肉、Remilk无动物牛奶“Cow-Free”、Solar Foods微生物发酵替代蛋白Solein™等相继获准上市销售，合成肉类（包括鱼肉）、无动物奶制品、低热量甜味剂和功能添加剂、高价值替代蛋白等市场前景广阔。农业领域，基因编辑育种、工程微生物正在帮助提高植物生长和农业产量、减少农业合成肥料使用、提高作物营养价值，光自养生物系统作为疫苗、化学品等生物制造平台已经在实际生产中应用。

表3 合成生物部分产业化进展Tab.3 Top10 Progress of Synthetic Biology

同时也必须看到，合成生物学产品的商业化进程依然面临挑战：一是研发和产业化过程中固有的技术风险，特别是规模化、连续性和（非实验室）现实生产条件下的高效稳定生产仍是制约产业化进程的瓶颈；二是能源和原料投入、工程化改造等环节的成本控制，特别在简单大宗化学品制造方面尚未体现出与传统化学工艺的替代优势［47］；三是市场推广受监管政策因素和下游客户、终端消费者主观因素影响较大，如公众对微生物精密发酵、细胞培养等替代蛋白，对基因编辑与转基因农作物的认知［48］；四是现有生物制造设施不足以满足越来越大的产能扩增需要，Synonym Bio基于其Capacitor bio发酵设施数据库发布《全球发酵产能状况》显示，现有发酵设施主要集中在合同制造与学术科研所需的实验室规模（29%）或中试规模（41%），而示范规模（15%）和商业规模（16%）设施相对较少［49］。

2.2 合成生物与传统行业企业密切联动

合成生物学正在为传统产业带来颠覆性变化，成长中的合成生物企业与传统行业企业间正“相向而行”建立优势互补、互利共生的伙伴关系。以合成生物企业视角看，在从实验室走向生产线过程中普遍面临技术、规模、成本、监管、供应链和市场渠道建设等多重挑战，通过与传统企业合作，能够获得其产业端关键技术、市场洞察、基础设施、法规知识等支持，分享原料供应、分销伙伴和销售渠道等资源［50］。以传统制造企业视角看，与合成生物企业建立合作，有助于帮助其丰富产品管线，彰显科技、低碳品牌价值和形象，破解碳基能源依赖、原材料成本、供应链可持续、生物伦理等瓶颈和挑战［51］。从合作方式看，包括组建行业联盟、合作开展技术研发、收购并购、直接投资（包括以旗下风投、孵化机构进行投资）、合资成立新公司、共建市场销售渠道等。

本研究汇总2021年以来涉及主要合成生物企业的380余项商业合作信息，部分信息如表4。可见越来越多的传统行业巨头正在加入合成生物“朋友圈”，合作方向涵盖医药化学品、基因与细胞治疗、微生物疗法、生物基材料、高值化学品、生物燃料、食品和添加剂、农业微生物制品等。Ginkgo发布2022年财报显示，其细胞铸造厂（Foundry）业务全年收入1.44亿美元，增长27%，在医药、农业与食品、工业与环境、消费品等业务板块新增细胞制造项目59个，同比增长90%，其中仅医药领域已经与罗氏、默克、礼来、渤健、诺和诺德、Moderna等知名药企建立合作，涵盖小分子药物、细胞和基因治疗、生物制品、微生物组疗法、疫苗递送系统等管线［52］。LanzaTech以其碳转化核心技术，与巴斯夫、住友化学、首钢等工业企业开展工业废气碳回收及转化技术开发，并与奇华顿、Lululemon等客户合作开发日化、服装面料等下游工业制品。同时，越来越多消费品企业合成生物技术，以提升其“健康、绿色、科技”等品牌形象，联合利华与Genomatica成立合资企业开发替代棕榈油和化石原料生产的清洁护理成分，该合作迅速吸引了花王、欧莱雅两大日化品牌加盟；运动品牌Adidas、GOLDWIN相继推出使用Bolt Threads Mylo菌丝体材料、Spiber蛛丝蛋白材料的服装；H&M则与“生物砖”公司Biomason成为合作伙伴，承诺在其实体店地板采用生物混凝土砖低碳解决方案。

表4 合成生物企业与传统行业企业合作情况Tab.4 Cooperation of Synthetic Biology and Traditional Industry Enterprises

2.3 市场投资回归商业理性

围绕合成生物企业的市场投资正在由早期对合成生物“概念”热捧趋向商业理性，对技术路径、选品策略、市场研判、盈利预期、政策监管等商业因素的考虑更加全面，这对于促进合成生物产业稳定、健康、可持续发展是积极的。特别是近年来合成生物企业快速扩张下暴露出种种商业风险，如明星企业Zymergen因Hyaline选品失败折戟，Ginkgo上市后市值持续走低（2023年4月18日其市值约25.29亿美元，远低于上市初175亿美元），Amyris在制造设施扩建、现金流周转和盈利能力等方面持续面临压力，已于2023年申请破产保护，这些“前车之鉴”使得投资者与从业者对合成生物学产业进程与潜在风险形成更加客观清醒的认识，在看好长期愿景的同时保持定力。本研究汇总了2022年以来国内合成生物企业60余项主要投融资事件（部分信息如表5）。梳理这些融资事件看，体现出以下几方面特点：一是业界对合成生物产业化长期愿景看好，微构工场、摩珈生物、擎科生物等约20项投资金额过亿元，百葵锐生物、德默特、柯泰亚等连续完成两轮融资，显示出投资者信心；二是在下游应用型企业尚未形成规模效应的情况下，自身兼有“核心平台+盈利管线”的企业更受资本青睐，如蓝晶微生物在完成B4轮4亿元融资后，B系列融资总额已经达到19亿元；三是相对于后期大额投资的冷静审慎，投早、投小成为优先策略，其中种子轮、天使轮投资25项，A系列融资21项，占投资事项总数约3／4；四是关注制约未来产业增长的底层技术与生物制造核心装备，围绕国产替代赛道，在国产基因测序仪、基因合成仪、菌株设计和酶工程平台等方向，华大智造登录科创板，今是科技、齐碳科技、中合基因、惠利生物等分别获得市场融资。

表5 2022年以来国内合成生物企业部分投融资事项Tab.5 Investments of Domestic Synthetic Biology Enterprises since 2022

3 推动我国合成生物产业发展的建议

当前，合成生物学开始进入向实用化和产业化阶段发展的关键时期，受宏观政策驱动、底层技术突破、行业应用落地、市场投资支持等利好因素加持，有望在未来数年迎来新技术新产品爆发式增长。但同时，合成生物学的产业化进程中依然面临技术开发、规模化生产、市场替代、外部环境、安全伦理等不确定风险。基于本研究对国内外产业化态势的分析，就推动我国合成生物产业发展初步提出以下建议。

1）制定关键领域技术路线，构建产业核心技术体系。聚焦“十四五”生物经济规划“医、食、美、安”关键领域，围绕合成生物学促进医疗卫生突破、医药先进制造、农业育种创新、未来食品制造，以及促进能源、化工等传统制造业转型升级、落实“双碳”目标，维护生物经济供应链安全等方向，研究制定技术路线图，设计科学合理、积极可行的技术和经济“里程碑”目标。支持科技、卫生健康、农业、能源、化工、轻工等行业主管部门，以相关行业技术路线为指导，体系化、持续性地支持合成生物学领域新技术、新产品、新业态、新模式发展。针对工业核心菌种、酶制剂等战略资源短板，支持核心工业菌种构建、核心工业酶创制与应用，生物反应器等核心装备开发等技术攻关，构建合成生物制造产业核心技术体系。

2）支持重点行业应用示范，增强先进生物制造能力。围绕医药、化工、材料、轻工食品等重要工业产品生物制造，传统制造工艺低碳生物技术替代，高性能生物材料和生物制品开发等应用场景，制定技术解决方案，实施概念验证和应用示范，促进更多合成生物实用化产业化成果落地。支持面向医药、化工、材料、轻工食品等行业的先进生物制造能力建设，增强生物制造中试与规模化生产基础设施，以满足未来持续升级的产业化需求，维护重点产业链供应链安全。重视生物大数据资源作为合成生物产业关键要素的价值，支持多组学数据、生物医学和健康数据、生物元件、生物种质资源等载体平台建设、先进计算工具开发、资源安全共享与高效利用。

3）培育合成生物企业主体，“政府+市场”共建产业生态。培育壮大合成生物企业主体，鼓励合成生物企业与传统制造龙头企业相向而行，发挥各自在技术、市场、信息、资源等方面的优势，深化协同创新，推动产业生态共建共享。探索运用政府采购、消费补贴、金融保险等机制，对技术适用，市场需要，安全可靠的合成生物自主创新产品／服务予以支持，带动市场破冰，培育企业成长。建立政府、社会资本共同参与的多元化金融支持体系，完善投融资服务，支持对合成生物企业和产业化项目的持续稳定支持。加强监管部门与行业企业间的交流互动，坚持鼓励创新、包容审慎的基本原则，探索合成生物新产品市场准入、行业监管、生物安全和伦理议题，构建有利产业创新发展的政策环境，发挥国家自主持续示范区、国家自由贸易试验区等先行先试条件探索政策试点。加强对相关国家合成生物领域技术管控的预警研判，有效保护关键技术产品、生物制造设施、科技和产业人才和生物资源。

作者贡献说明

张拓宇：撰写文章初稿，修改定稿；

孟庆海：收集整理资料，文章修改。