清营汤加减方联合人工肝对急性重症肝炎患者肝功能、凝血酶的影响

刘华裕 张国明 刘云云

（广东省珠海市第五人民医院，广东 珠海 519055）

重症肝炎是由于病毒性肝炎、药物及酒精性肝病、中毒性肝炎等各种原因导致肝细胞短时间内大量凋亡及坏死，继而发生严重肝功能损害的一类临床综合征，其病死率极高，达到70%～80%，严重威胁人们生命健康［1］。我国重症肝炎多见于病毒性肝炎［2］。重症肝炎临床症状极为凶险，表现复杂多样，患者通常会出现黄疸急剧加深，胆红素可迅速升高至正常值上限10 倍以上，谷丙转氨酶（ALT）迅速下降，即出现酶-疸分离现象，胆碱酯酶活性显著降低，并在短期内肝脏出现不同程度缩小，继而出现凝血功能障碍，凝血酶原活动度（PTA）可降到40%以下［3］。本病的发生发展是一个动态变化的复杂过程，发病机制尚不明确，治疗难度较大，预后极差［4］。本病的治疗关键在于尽快清除肝内积蓄的毒性物质。人工肝血浆置换术作为一种技术成熟、疗效确切的肝脏替代疗法，能够借助仪器将患者血液由体内引出，利用血液净化装置将引出来的患者血浆及血细胞进行分离，去除患者自身血浆及血液中各种代谢废物及毒素［5-6］。人工肝疗法为急性重症肝炎提供了一种十分有效的方法，但仍面临血浆过敏、血小板减少、异体血浆潜在性免疫反应等一些缺陷及不良反应，除此之外，其生物反应交换效率仍欠成熟［7］。本研究采用清营汤加减方联合人工肝对急性重症肝炎患者进行治疗。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医标准参照《肝衰竭诊治指南（2018）》［8］关于重症肝炎西医诊断标准；中医诊断参照《慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗专家共识》［9］，辨证属热入营血、瘀热互结证。排除标准：合并酒精性肝病、脂肪肝者；肝硬化或肝癌者；合并心、肺严重器质性病变及功能障碍者；合并严重神经系统疾病者；合并血液系统及免疫系统疾病者；入组前使用了对肝脏功能有损伤的药物者；妊娠或哺乳期女性；对试验用药过敏者；高敏体质者；智力障碍或精神异常者。

1.2 临床资料 选择2021 年6 月至2022 年6 月收治的80 例急性重症肝炎患者为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组与观察组各40 例。对照组男性23 例，女性17 例；年龄21～68 岁，平均（44.72±4.53）岁；发病时间1～10 d，平均发病时间（3.67±0.52）d；PTA＞40%者12 例，PTA 30%～40%者18 例，PTA＜30%者10例。观察组男性24例，女性16例；年龄20～69岁，平均龄（44.68±4.47）岁；发病时间2～10 d，平均发病时间（3.74±0.56）d；PTA＞40%者13 例，PTA 30%～40%者19例，PTA＜30%者8 例。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会审核批准。

1.3 治疗方法 参照指南［8-9］，两组患者均常规卧床休息，并根据肝病科护理常规指导患者控制饮食、补充能量，应用维生素K1、促肝细胞生长素、护肝类药物、腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽、复方氨基酸、前列地尔、抗生素、核苷类抗病毒治疗等。对照组同时采用人工肝治疗，保证治疗室内恒温，并严格消毒，治疗前先予地塞米松5 mg 静推预防过敏反应，随后采用单针双腔或三腔导管穿刺股静脉并留置，建立起体外循环通路后使用无菌生理盐水冲洗体外循环管路及血浆分离器，随后运用日本KM-8800 血浆交换仪进行血浆置换术，将2 500～3 000 mL 同型新鲜冰冻血浆置换入仪器中，以80～100 m＞/min 血液流速，20～30 mL/min 分离速度对血浆进行分离，将血浆回输温度设置为（37±1）℃，每次治疗3～4 h，根据具体病情，每3～5日治疗1次，治疗结束后使用稀释好的肝素液进行封管。观察组在对照组基础上予清营汤加减：水牛角30 g，生地黄15 g，玄参12 g，竹叶10 g，麦冬10 g，丹参12 g，黄连10 g，金银花10 g，连翘10 g，大黄9 g，虎杖12 g，茵陈15 g，栀子12 g，琥珀末10 g，甘草6 g。上方由我院制剂室统一制备提供，采用煎药机以常规水煎煮2 次，混合药液，煎煮取汁300 mL（150 mL/袋，两袋分装合计为1 剂中药量），口服，每日1剂，每天2 次，每次1 袋，分早晚餐后30 min温服，持续用药4周。

1.4 观察指标 观察两组中医证候积分变化，积分按症状无、轻、中、重分别记0、2、4、6 分；检测患者治疗前后血清ALT、谷草转氨酶（AST）及总胆红素（TBIL）评估肝脏功能；检测患者治疗前后凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）、纤维蛋白原（FIB）及部分凝血活酶时间（KPTT）水平；观察并统计两组患者治疗期间及出院后1月内死亡率。

1.5 统计学处理 应用SPSS22.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 见表1。两组患者中医证候积分较治疗前显著降低（P＜0.05），观察组显著低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，△P ＜0.05。下同。

组 别观察组对照组n 40 40治疗前33.96±3.47 34.27±3.54治疗1周28.75±3.13*△30.35±3.26*治疗2周24.38±2.55*△27.29±2.83*治疗4周20.12±1.84*△24.16±2.28*

2.2 两组治疗前后肝功能比较 见表2。两组AST、ALT 及TBIL 均较治疗前显著下降（P＜0.05），观察组AST、ALT及TBIL显著低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后肝功能比较（±s）

表2 两组治疗前后肝功能比较（±s）

组 别观察组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后ALT（IU/L）344.34±36.28 45.74±5.05*△338.67±34.56 82.53±8.78*AST（IU/L）306.64±34.08 38.48±4.22*△312.72±33.15 69.23±7.25*TBIL（μmol/L）230.24±25.77 94.26±10.25*△228.92±26.18 135.24±16.72*

2.3 两组治疗前后凝血功能比较 见表3。两组PT较治疗前显著下降（P＜0.05），PTA、FIB 及KPTT 显著上升（P＜0.05）；观察组PT显著低于对照组（P＜0.05），PTA、FIB及KPTT显著高于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后凝血功能比较（±s）

表3 两组治疗前后凝血功能比较（±s）

组 别观察组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后PT（s）24.97±1.92 16.53±1.08*△25.15±1.86 20.32±1.35*PTA（%）40.31±4.21 75.73±7.33*△39.25±4.18 67.37±6.64*FIB（g/L）1.76±0.51 2.51±0.78*△1.73±0.49 2.02±0.69*KPTT（s）59.16±6.40 73.25±8.23*△58.71±6.34 64.93±7.96*

2.4 两组观察期间死亡率比较 对照组死亡6 例，死亡率为15.00%，观察组死亡2 例，死亡率5.00%，观察组死亡率显著低于对照组（P＜0.05）。

3 讨 论

重症肝炎具有起病急骤、进展迅速、病势凶险的特点，可导致患者短时间内肝细胞大量坏死及肝功能严重受损，危及患者生命，其病死率高达60%～80%。在我国肝病毒感染（以乙肝病毒为主）是导致本病的主要病因，由病毒性肝炎导致的慢性肝功能衰竭占终末期肝病比例高达70%。在重症肝炎的发病及进展过程中，由于肝细胞被大量破坏，肝脏组织出现大范围坏死，机体内环境会继之出现严重的内环境紊乱，内环境失调又会加重肝损伤，加重肝衰竭，继而形成恶性循环，导致疾病进一步加重［10］，临床上主要表现为黄疸进行性加重，多伴有全身乏力、焦虑烦躁等全身表现，随着病情进展，可导致肝性脑病、肝肾综合征发生，并往往伴有凝血功能障碍，若不能及时进行有效干预，容易并发脑水肿、消化道大出血或全身其他部位出血，威胁患者生命。

当出现重症肝炎后，单独使用内科药物治疗往往难以见效，有近80%患者在发病2 周内死亡［11］，鉴于此，寻找一种有效的治疗方法帮助患者度过危险期，从而为后续的治疗及康复赢得治疗时机显得尤为重要。人工肝系统是目前治疗重症肝炎、肝衰竭的新技术，通过血浆置换、透析、滤过、吸附等多种途径实现清除体内原有代谢废物及毒素，同时补充新鲜血浆、白蛋白等生命必需物质继而纠正代谢紊乱、改善机体内环境状态的目的。现如今，人工肝技术主要包括血液透析、灌流、滤过及血浆置换，近些年来，分子吸附再循环系统及连续性血液净化技术夜逐渐运用于临床，并取得较好反响［12］。目前，技术成熟最高、应用最广泛的肝脏替代疗法仍是血浆置换，也是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治疗方法［13］，可获得最大去毒效果，同时补充身体急需的大量凝血因子，能大幅度预防并发症发生，提高患者存活率。

黄疸是本病最突出的症状，而重症肝炎引起的黄疸具有病重势急的特点，因而符合中医学中“急黄”“疫黄”范畴。本病发病与生活环境、饮食习惯、情志因素等相关，南方潮湿地区，更容易聚生湿热，或平素饮食不节（洁），嗜食肥甘厚腻之味，或饮酒过量，可导致体内湿邪内生，湿邪久郁于体内则化热，或情志不遂，暴怒气郁，导致肝气郁结，失于疏泄，肝强犯脾，湿热搏结［14］。本病基本病机为邪盛正衰，正不敌邪，其病位在肝，并与胆、脾、胃、三焦等脏腑密切相关，性属本虚标实、虚实夹杂之证，其致病因素无外乎湿邪、热毒、血瘀数端，又常胶结为患，临床上主要有湿热、血瘀、阳虚、阴虚等证型类型［15］，在此基础上指导立法、选药、组方。感受火热疫毒之邪，或脏腑蕴热，内燔营血，壅滞三焦，迫血妄行，引起出血，热毒耗气伤津，可致阴气耗竭，邪闭正脱，继而阴阳离绝，预后极差。鉴于此，针对此病，当采取果决雷霆之手段，防治瘟毒之邪入侵营血。正如《张氏医通》所言，“诸黄虽多湿热，然经脉久病，不无疲血阻滞也”，在治疗上，当从“血瘀”“湿热”论治，湿毒为致病之因，血瘀为病变之本，湿热搏结，热毒炽盛必然生瘀，瘀盛又可生毒，加重肝脏血瘀，循环往复，形成恶性循环病变加剧［16］。钱英在其编撰的《肝炎论治学》一书中将肝衰竭划分为热入心包证、热毒入营证及热毒内蕴证3 种类型［17］。针对热入营血之证，治疗时当清热解毒，凉血化瘀。清营汤为吴鞠通《温病条辨》中治疗温病热入营血代表方具有清营解毒、透热养阴之功，现代临床主要用于乙型脑炎、脓毒血症及其他热性疾病辨证属热入营血的治疗［18］，随着近些年对热入营血证热毒血瘀病理的深入研究，清营汤适应证得到进一步加深和推广［19］。现代药理学研究发现，清营汤具有抗炎、解热、调节免疫、抗氧化、改善微循环等作用［20］。

本研究所用方药在原方（改犀角为水牛角）基础上加大黄、虎杖、茵陈、栀子、琥珀、甘草而成。原方中水牛角清热凉血、解毒定惊，虽药性寒凉但同时能散瘀而不遏制热毒外出，生地黄凉血滋阴，麦冬清热养阴生津，玄参滋阴降火解毒，三药协同，清营凉血解毒之余，尚养阴救急。叶天士有言，温热之邪，入营尤可透热转气，故用金银花、连翘、竹叶清热解毒，促进营分之邪向外透达，黄连清心解毒，丹参凉血散瘀，以防热与血结。湿热为本病关键致病因素，茵陈清热利湿，为退黄要药，栀子清热降火，通利三焦，大黄泻热逐瘀，虎杖利湿退黄、清热解毒、凉血散瘀，琥珀清心肺、利小便、散瘀血。本方清热解毒、凉血散瘀、利湿退黄并重，使热毒随瘀血祛除外出，黄疸亦随之消退。

本研究结果显示，经过治疗，观察组患者中医证候积分、肝功能及凝血功能相关指标均显著优于对照组，提示清营汤加减方联合人工肝能有效改善急性重症肝炎患者临床症状，具有较好的护肝降酶及改善凝血功能紊乱的作用。与此同时，观察期间观察组死亡率显著低于对照组，提示联合治疗方案能有效降低急性重症肝炎死亡率。本研究也存在不足之处，本研究所选样本量较少，观察周期较短，缺乏对患者后期的长时间的随访，无法实时掌握其后期复发情况，同时也缺乏对该病作用机制的研究，希望在今后的研究中能够进一步深入。