消岩汤姑息治疗中晚期非小细胞肺癌的回顾性临床研究

陈倩倩，王海龙，郭政钰，刘鹏飞，孔凡铭，李 倩，董剑出，贾英杰*

1.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120

2.天津中医药大学第一附属医院 肿瘤科，天津 300381

3.天津市第二医院，天津 300141

肺癌已成为全球死亡率最高的恶性肿瘤[1]，其中约 85%是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且大多数肺癌患者发现时已属中晚期，为其制定恰当的治疗策略面临重要挑战。姑息治疗是晚期NSCLC 的重要治法，应在肿瘤开始治疗前尽早介入[2]。中医药姑息治疗是指晚期肿瘤患者失去手术治疗机会，或年老体弱不能从放化疗中获益，以中医药为主要治疗手段[3]。通过中医药辨证论治能够减轻患者痛苦，保持机体相对平衡状态，从而提高患者生存质量，延长患者生存时间[4]。消岩汤是全国名中医贾英杰教授经验方，临床疗效反馈良好。本研究旨在观察消岩汤姑息治疗中晚期NSCLC 的临床疗效，为中晚期NSCLC 的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

回顾性选取2017 年1 月1 日—2019 年6 月30日天津中医药大学第一附属医院肿瘤科住院患者病例资料共127 例，根据干预措施的不同分为对照组和治疗组，病例资料结合电话随访完善。

1.1 纳入标准

①符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》[5]中的诊断标准，经病理或细胞学检查确诊的NSCLC 患者，临床分期为IIIb～IV 期；②年龄18～75 岁；③卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）≤60 分，美国东部肿瘤协作组体力状况评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）≥2 分；④进入姑息治疗期，以对症支持治疗为主；⑤未行手术治疗，未行靶向药物治疗或免疫治疗；停止放、化疗≥2 个月；⑥中医证型为气虚毒瘀证；⑦患者知情同意且病例资料完整者。

1.2 排除标准

①患者合并其他肿瘤疾病，或患有严重的心脑血管疾病，或精神障碍等；②妊娠期或哺乳期妇女；③病例资料不全者。

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准 依据中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会制定的《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》中的诊断标准，经组织病理学或细胞学检查确诊为NSCLC。肺癌临床病理分期诊断标准采用国际肺癌研究协会制定的2014 年第8 版分期标准（IASLC2014）。

1.3.2 中医证候诊断标准 中医证候诊断标准参照中国中西医结合学会虚证与老年医学专业委员会制定的《中医虚证辨证参考标准》、中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的《实用血瘀证诊断标准》、国家中医药管理局1994 年发布的《中医病证诊断疗效标准》和《中医证候辨证规范》。气虚证候：神疲懒言，倦怠乏力，语声低微，舌体胖大，脉虚无力；血瘀证候：舌质紫暗或舌体瘀斑、瘀点，脉络瘀血（诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗、皮下瘀斑或腹部青筋外露），病理性肿块，局部刺痛、痛有定处、拒按，肌肤甲错，肢体麻木，脉涩或沉弦、弦迟；热毒证候：发热面赤，咳吐脓血，疮疡疔痈，大便干结，舌红苔黄，脉数洪大；以上每一症状至少具备1 项，气虚毒瘀证诊断方可确立。

1.4 治疗方法

所有病例为姑息治疗期的NSCLC 患者。治疗组73 例，采用消岩汤加减联合西医姑息治疗，消岩汤由生黄芪30 g、太子参15 g、夏枯草15 g、白花蛇舌草15 g、猫爪草30 g、郁金10 g、姜黄10 g、露蜂房15 g、山慈菇15 g、鸡内金15 g 组成；若邪郁上焦，加瓜蒌、桑白皮等宣肺宽胸；若浊蕴中焦，加白术、焦三仙等健脾运浊，以及藿香、佩兰等醒脾化浊；若迁延下焦，加茯苓、泽泻等通利下浊；若下焦腑实、大便秘结，加大黄、厚朴等通腑泄浊；消岩汤由天津中医药大学第一附属医院制备，早晚口服各1 次，每次150 mL，治疗3 周后停药1 周，4 周为1 个疗程。对照组54 例，为单纯采用西医姑息治疗，主要为常规对症治疗，包括减轻疼痛、营养支持、改善其他生理及心理问题等。

1.5 观察指标及疗效评价标准

1.5.1 观察指标 ①主要评价指标：无进展生存期（progression free survival，PFS）定义为患者从接受治疗开始至观察疾病进展或发生任何原因死亡的时间；次要评价指标：总生存期（overall survival，OS）定义为患者从接受治疗开始至发生任何原因死亡或末次随访时间。②KPS 评分：100 分，一切正常，无不适病症；90 分，能进行正常活动，有轻微病症；80 分，勉强可以进行正常活动，有一些症状或体征；70 分，生活可自理但不能维持正常活动或重的工作；60 分，生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助；50 分，常需要人照顾；40 分，生活不能自理，需要特别照顾和帮助；30 分，生活严重不能自理；20 分，病重，需要住院和积极的支持治疗；10 分，重危，临近死亡；0 分，死亡。③中医症状评分，中医症状疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》（2002 版）评价症状疗效，选取NSCLC 常见症状神疲乏力、咳嗽、气喘、咯痰、痰血、胸闷、胸痛、发热、食欲不振、心烦失眠、便秘、舌质舌色按照无、轻、中、重的程度分为4 级，分别赋予0～3 分。④免疫指标：淋巴细胞亚群分析，包括CD3+、CD3+/CD8+、CD3+/CD4+、CD3−/CD19+与 CD3−/CD16+CD 56+，采用流式细胞检测方法，晨起空腹抽血检测，收集基线及间隔4 周的化验报告结果。

1.5.2 疗效评价标准 根据KPS 评分制定疗效评价标准，显效：治疗后较治疗前KPS 评分提高20分以上；有效：治疗后KPS 评分提高10 分以上；无效：治疗后KPS 评分增加未超过10 分或治疗后比治疗前KPS 评分减少。

中医症状疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》（2002 版）评价症状疗效，治疗前后进行累积对比，按积分比法评价疗效。显著缓解：治疗后比治疗前积分值下降≥70%；部分缓解：治疗后比治疗前积分值下降≥30%；无缓解：治疗前后积分值无变化或治疗后比治疗前积分值下降＜30%。

总有效率＝(显效例数＋有效例数)/总例数

缓解率＝(显著缓解例数＋部分缓解例数)/总例数

1.6 不良反应观察

治疗期间观察患者血常规指标，包括白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比；肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶；肾功能指标，包括血尿素氮、血肌酐等。

1.7 统计方法

应用SPSS23.0 统计软件进行统计分析。生存分析采用乘积极限法（Kaplan-Meier）计算各组PFS和OS，描述生存曲线并通过检验进行组间比较。计数资料采用χ2检验，数据以例或百分比表示；计量资料不服从正态分布，采用非参数秩和检验，数据用中位数和四分位数表示，以P＜0.05 为具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

治疗组73 例，年龄60.5～71.5 岁，平均年龄66 岁；对照组54 例，年龄61～69 岁，平均年龄65 岁。两组患者性别、年龄、职业、吸烟史、饮酒史、家族史、病理分型、临床病理分期等一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较Table 1 Comparison on baseline data between two groups

2.2 生存期

治疗组中位PFS（median PFS，mPFS）为3.60月（95%置信区间2.59～4.61 月），对照组mPFS为2.30 月（95%置信区间1.84～2.76 月），两组间比较差异具有统计学意义（χ2＝5.673，P＝0.017）。治疗组中位OS（median OS，mOS）为5.73 月（95%置信区间4.48～6.98 月），对照组mOS 为5.33 月（95%置信区间3.44～7.23 月），两组间比较差异无统计学意义（χ2＝1.834，P＝0.176）。见图1、2。

图1 两组mPFS 比较Fig.1 Comparison on mPFS between two groups

图2 两组mOS 比较Fig.2 Comparison on mOS between two groups

2.3 KPS 评分

治疗前两组KPS评分无显著性差异（P＞0.05）。治疗后，治疗组KPS 评分较治疗前显著提高（P＜0.05）；治疗后治疗组较对照组KPS 评分显著提高，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组KPS 评分比较Table 2 Comparison on KPS between two groups

2.4 临床疗效评价

治疗组和对照组总有效率分别为75.34%和37.04%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效比较Table 3 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.5 中医症状疗效评价

治疗组中医症状缓解率为78.08%，高于对照组的缓解率44.44%，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组中医症状疗效比较Table 4 Comparison on TCM symptoms efficacy between two groups

2.6 免疫指标

治疗前，治疗组与对照组免疫功能指差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组CD3+、CD3+/CD8+水平较治疗前显著升高（P＜0.05）；对照组CD3+、CD3+/CD8+水平较治疗前明显降低（P＜0.05）。与对照组相比，治疗组治疗后免疫功能指标CD3+、CD3+/CD8+水平均升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组之间及治疗前后两组内CD3+/CD4+、CD3−CD19+与CD3−/CD16+CD56+水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组免疫功能指标比较Table 5 Comparison on immune function indexes between two groups

2.7 安全性评价

治疗期间对照组与治疗组患者血常规指标、肝功能指标、肾功能指标无显著差异。

3 讨论

本研究回顾性地观察了消岩汤姑息治疗中晚期NSCLC 的临床疗效。恶性肿瘤的基本病机为“正气内虚，毒瘀并存”，治疗以“扶正解毒祛瘀”为法，消岩汤则是贾英杰教授基于该法总结出的经验方[6]，该方由生黄芪、太子参、夏枯草、白花蛇舌草、猫爪草、郁金、姜黄、露蜂房、山慈菇、鸡内金组成。其中，生黄芪、太子参为君药，益气健脾养阴；夏枯草、白花蛇舌草、猫爪草、山慈菇为臣药，清热解毒、软坚散结；佐以郁金、姜黄行气活血祛瘀，鸡内金健脾软坚消积；露蜂房为使以搜剔经络之瘀毒。诸药合用，寒温相掣，甘苦并进，攻补结合，相得益彰，共奏扶正益气、解毒祛瘀之功。前期研究表明消岩汤对多种实体瘤有抑制作用，联合放化疗可发挥增效减毒作用，尤其在改善临床症状、提高生活质量方面疗效突出[7-11]。

晚期肿瘤患者治疗效果局限，病灶无法完全消灭或容易短期内复发进展，或体力状态较差，不能耐受放化疗等积极抗肿瘤治疗，还有部分患者拒绝放化疗，对于此类患者，中医药治疗优势愈加凸显，其主要作用机制在于抑制肿瘤细胞增殖与迁移，促进肿瘤细胞凋亡，削弱免疫逃逸等[12-13]。本研究结果显示消岩汤加减能够显著延长NSCLC 患者mPFS（P＜0.05)），表明消岩汤治疗中晚期NSCLC患者的远期疗效具有重要意义。两组间mOS 比较差异无统计学意义（P＞0.05），分析其原因可能与晚期NSCLC 患者肿瘤进展较快，生存时间短相关，但从生存曲线趋势可以看出，治疗组mOS 高于对照组，可进一步扩大样本量来证明这一点，使统计结果更具说服力。关于中医药干预NSCLC 患者的生存分析，多项研究结果表明长期接受中医辨证治疗、中药静脉制剂治疗、口服中成药，可以延长晚期NSCLC 患者的生存期[14-15]。姑息治疗的目标是最大限度地减轻患者痛苦，本研究中消岩汤加减能够改善患者的KPS 评分，增强患者体力状态，且在症状控制方面疗效突出，这不仅能为进一步治疗创造条件，还能够增强患者战胜疾病的信心[16]。T 淋巴细胞亚群具有调节免疫系统功能的作用，在恶性肿瘤疾病中，机体往往处于“免疫抑制”状态，多表现为免疫功能低下。西医常用胸腺肽注射液、免疫球蛋白以及匹多莫德等药物治疗，还可以补充维生素、微量元素等，这些虽然能够一定程度上增强患者的免疫力，但效果往往并不理想[17-18]。中药对T 细胞亚群具有免疫增强作用，从单味中药、复方制剂、中药有效成分等方面的研究都表明其对提高肿瘤患者免疫功能有肯定的疗效，作用机制主要是通过调节机体免疫细胞的比例，降低免疫抑制细胞的含量，增强巨噬细胞、树突细胞的免疫杀伤作用[19]。本研究中消岩汤加减能够提高或稳定NSCLC 患者的T 淋巴细胞亚群水平，提示消岩汤不仅具有抗肿瘤作用，而且具有免疫增强作用。中医认为肿瘤患者多正气不足，可体现为免疫功能紊乱，原因在于肿瘤自身消耗，加上手术、放化疗等治疗手段在消灭癌细胞的同时，也会对机体正常组织造成损害，从而加重机体内环境紊乱，造成免疫力相关稳态失衡[20]，而消岩汤扶正与祛邪兼顾，可纠正机体阴阳失衡状态，改善人体内环境，提高患者免疫力，从而达到抗肿瘤的目的。

4 结论

中医药治疗肿瘤并不在于缩小或消除瘤体，而是调节机体平衡，力求达到阴平阳秘的状态，尤其在肿瘤姑息治疗阶段具有优势。消岩汤加减联合姑息治疗能显著延长中晚期NSCLC 患者mPFS，改善患者临床症状，提高患者生存质量，提高患者免疫功能，值得临床应用和推广。本研究为回顾性研究，研究结果仍需多中心、大样本、随机对照的前瞻性临床研究进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突