顺-3-己烯酸甲酯还原制备叶醇的工艺研究

＊吴兵 王选智

（山东华馨香料有限公司 山东 274000）

引言

顺-3-己烯-1-醇（叶醇）存在于许多花、水果和蔬菜中，不但经常用于铃兰和丁香等精致的花香香料，而且因其能产生清新的绿色效果被用于生产薄荷、水果和绿茶香料[1-3]。叶醇不仅具有极高的经济价值，在食品饮料领域[4]和日用化工领域[5-6]以及生物防治领域[7]都扮演着相当重要的角色。

叶醇的结构式相对简单，所含的C=C双键构型为顺式结构。顺式叶醇与反式叶醇的香味相差较大。顺式叶醇具有清新，令人舒爽的香气，而反式叶醇则带有浓厚的油脂味，缺乏清新鲜草香气。所以引入具有高立体选择性的C=C双键是制备叶醇的关键所在，目前叶醇主要通过化学合成法和生物合成法[3,5,8]制备。

酯还原成醇是有机化学中最基本的氧化还原反应之一，它经常用于天然产品合成，有机中间体的制备和药品、农用化学品、香精香料的合成。在烯烃等其他官能团的存在下对羰基进行高效的选择性还原极其重要[9-11]。本文首次提出以顺-3-己烯酸甲酯为原料，硼氢化钠为还原剂制备叶醇。考察了以甲醇、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醇等溶剂为体系对反应的影响。并采用单因素实验研究了催化助剂CaCl2用量、还原剂NaBH4用量、反应时间对叶醇收率的影响。在此基础上，将间歇反应扩大到公斤级反应，实现80%以上的叶醇收率，具有广阔的工业化应用前景。

1.实验部分

(1)试剂与仪器

无水乙醇（AR）、硼氢化钠（质量分数为98%）、盐酸（质量分数为37%），上海国药集团试剂有限公司；氯化钙（CaCl2）、甲醇（MeOH），AR，西陇科学股份有限公司；四氢呋喃（THF，AR），阿拉丁试剂（上海）有限公司；乙二醇二甲醚（DME，AR），上海麦克林生物科技有限公司；顺-3-己烯酸甲酯（质量分数为99.5%），自制；1,4-二氧六环（质量分数为99.5%），苏州强盛功能化学品有限公司。所有化学试剂使用前均未作任何处理。

GC-G20-08001气相色谱仪，GC-MSQP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，日本岛津公司；HWCL-3集热式恒温水浴锅，郑州长城科工贸有限公司；DL-400低温冷却液循环泵，杭州庚雨仪器有限公司。

(2)实验方法

①叶醇的合成

以甲醇/硼氢化钠体系为例：将甲醇和顺-3-己烯酸甲酯置于三口烧瓶中，配置好硼氢化钠碱水溶液m（硼氢化钠）:m（水）:m（NaOH）=20:80:1，反应温度为20℃，冷凝循环水温度为5℃。向三口烧瓶中滴加硼氢化钠碱水溶液，控制在20～30min滴加结束，从开始滴加计时，定时取样分析（1mL），用适量稀盐酸淬灭，淬灭后加入二氧六环内标物用甲醇稀释至4mL后进行气相色谱分析。

以硼氢化钠/氯化钙体系为例：反应采用顺-3-己烯酸甲酯为原料，筛选不同溶剂：乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃，硼氢化钠为还原剂，无水氯化钙促进还原。实验过程为：将顺-3-己烯酸甲酯置于三口烧瓶中，取一半质量上述溶剂/混合溶剂与硼氢化钠一起加入三口烧瓶中，另一半质量的溶剂/混合溶剂溶解氯化钙后缓慢滴加，控制在20～30min滴加结束，从开始滴加计时，控制反应温度为20℃。循环水温度为5℃。定时取样（1mL）分析，用适量稀盐酸淬灭，淬灭后加入二氧六环内标物再用甲醇稀释至4mL后进行气相色谱分析。

②分析方法

采用GC-G20-08001气相色谱仪对反应液进行分析，色谱条件为：色谱柱：InterCap-wax（30m×0.32mm×0.50μm）；初始温度80℃，维持2min，以20℃/min，升温至220℃，保留8min。柱温80℃，进样口温度250℃；检测器（FID）温度250℃；分流比20:1；进样量0.2μL；以二氧六环为内标物，采用内标法对顺-3-己烯酸甲酯和叶醇含量进行定量分析。

采用配有Rtx-5MS毛细管柱的岛津GC-MSQP2020 NX气相色谱-质谱联用仪对产物进行定性分析。色谱条件为：初始温度80℃，维持2min，以20℃/min，升温至220℃，保留8min。柱温80℃，进样口温度250℃；检测器（FID）温度250℃；分流比20:1；进样量0.2μL；质谱条件：EI源，离子源温度200℃。

2.结果与讨论

(1)反应条件的考察

①不同体系对叶醇收率的影响

表1中的反应条件：反应温度为20℃；m（顺-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；a：m（硼氢化钠）:m（水）:m（NaOH）=20:80:1。

表1 不同体系对叶醇收率的影响

不同体系条件下对叶醇收率的影响如表1所示。在以甲醇为溶剂体系中，由于硼氢化钠分解过快导致叶醇收率较低（行1、行2），当溶剂为乙二醇二甲醚和甲醇时，虽然叶醇收率增大（行6），但反应所需的反应时间较长。由于硼氢化钠在碱性条件下较为稳定[12]，引入NaOH的水溶液对于叶醇收率也无显著增益（行3），而且导致顺-3-己烯酸甲酯在强碱性条件下发生皂化反应，生成顺-3-己烯酸叶醇酯，故甲醇体系不适用于顺-3-己烯酸甲酯还原。当溶剂为DME和THF时，虽然叶醇收率增大（行5、行6），但反应所需的反应时间较长。以乙二醇二甲醚单独作为溶剂时，由于氯化钙几乎不溶于乙二醇二甲醚，故研磨氯化钙后的颗粒大小以及反应固液两相存在的传质问题对实验有较大影响，导致反应重复性差，需选用其他能溶解氯化钙的溶剂。表1结果表明，加入氯化钙为催化助剂后，叶醇收率有了明显的提高。CaCl2为催化助剂可以增强NaBH4的还原性[13]，其中以乙醇作溶剂效果最优（行9），后续对以乙醇为溶剂的最优工艺条件进行探究。

②氯化钙用量对反应的影响

反应条件：反应温度为20℃；m（顺-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=2；m（乙醇）:m（顺-3-己烯酸甲酯）=6；反应时间1h。

如图1所示，由于在乙醇体系中对酯的还原能力：CaBH4＞NaBH4[14]，随着氯化钙用量的增加，所形成的CaBH4增多导致顺-3-己烯酸甲酯转化率也逐渐增大，叶醇选择性基本不变，维持在81%左右。当n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=0.8时，叶醇收率最高为82.24%。

③硼氢化钠用量对反应的影响

反应条件：反应温度为20℃；m（顺-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=2；m（乙醇）:m（顺-3-己烯酸甲酯）=6；反应时间1h。

在20℃，m（顺-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3 mmol），n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=0.8；m（乙醇）:m（顺-3-己烯酸甲酯）=6条件下，考察NaBH4用量对反应的影响，如图2所示。随着NaBH4用量的增加，n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）从1.0增加到2.0，叶醇选择性几乎不变，顺-3-己烯酸甲酯转化率逐渐增大。从经济角度考虑，选择n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=1.2为最优条件，反应1h，顺-3-己烯酸甲酯转化率为83.29%，叶醇选择性为97.21%，收率为80.97%。

图2 硼氢化钠用量对反应的影响

④乙醇含水量对反应的影响

在后处理过程中采用稀盐酸对反应进行淬灭，由于有水的加入，常规精馏塔在乙醇水体系只能回收得到95%的乙醇，含水5%。从工业生产角度出发，如果乙醇中夹带的水对反应没有影响，就无需进一步精馏，所以需进一步考察乙醇含水量对反应的影响，实验结果如表2所示。实验结果表明，含5%水乙醇为溶剂，反应2h，叶醇收率仍能维持在80.92%。为了便于后续的分离，后续用含水量为5%的95%乙醇（后续统称为95%乙醇）进行进一步实验探究。

表2 乙醇含水量对反应的影响

反应条件：反应温度为20℃；m（顺-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；m（溶剂）:m（顺-3-己烯酸甲酯）=6；n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=1.2。

⑤乙醇含甲醇量对反应的影响

顺-3-己烯酸甲酯还原制备叶醇，副产物为甲醇。在工业生产上，在甲醇浓度较低时乙醇与甲醇分离较为困难[15]。本小节探究乙醇中甲醇含量对反应是否有影响，来确定反应过程中夹带甲醇的乙醇溶剂是否可以循环套用，实验结果如图3所示，使用的乙醇为95%乙醇。实验结果表明，当乙醇中甲醇的含量从0增大到20%时，对叶醇收率没有明显影响，当增加至30%时，叶醇收率略微降低，从82.67%降至73.03%，在工业生产上添加5%的甲醇不仅略微增大叶醇的收率（从80.92%增至86.45%），也降低了分离过程的难度。所以后续回收的含有甲醇的乙醇溶剂对整个反应体系影响不大，对工业生产具有重要意义。

图3 乙醇中甲醇含量对反应的影响

反应条件：反应温度为20℃；m（顺-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；m（乙醇）:m（顺-3-己烯酸甲酯）=6；n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=1.2。

⑥反应机理

由于发现反应中的面积归一化法收率与内标法收率相差较大、判断反应过程中有络合物生成，故希望通过延长原料滴加时间判断络合物的形成规律。原料投料量为38.4g，延长氯化钙95%乙醇溶液的滴加时长到1.5h。每隔15min取样，用水和稀盐酸淬灭，淬灭后加入1,4-二氧六环作为内标物进样，用气相色谱监控。反应过程中内标法和面积归一化法的顺-3-己烯酸甲酯转化率、叶醇选择性如图4所示。

图4 顺-3-己烯酸甲酯转化率（a）和叶醇选择性（b）随反应时间变化

图4中的反应条件：反应温度为20℃；m（顺-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；m（乙醇）:m（顺-3-己烯酸甲酯）=6；n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=1.2。

如图4所示，从面积归一化法的结果上看，顺-3-己烯酸甲酯的转化率和叶醇的选择性均随着氯化钙的95%乙醇溶液的滴加以及反应时间的延长而升高。并且由图4（b）中可以看出，叶醇的选择性面积归一化法结果和内标法结果刚开始相差较大，说明反应中存在气相色谱上无法出峰的反应中间体，导致面积归一化法叶醇选择性高于内标法。随着时间延长而面积归一化法数据逐渐接近内标法数据，这是因为随着反应的不断进行，中间体上的叶醇不断地解离出来。猜测这种中间体可能是硼和叶醇的硼酸酯类的络合物[16-17]，相关研究还在进行。

(2)中试放大实验结果

按上述优化条件，即n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=0.8，n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=1.2，反应温度20℃，m（95%乙醇）:m（顺3-己烯酸甲酯）=6，反应时间2h。将投料量同等比例放大10倍，中试放大3批，实验结果如表3所示。

反应条件：反应温度为20℃；m（顺-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；m（乙醇）:m（顺-3-己烯酸甲酯）=6；n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=1.2，反应时间=1h。

由表3的结果表明，在最佳工艺条件下进行中试放大实验，扩展到公斤级反应，中试实验收率与小试实验结果相符合，均得到高于80%的叶醇收率。

3.结论

（1）以顺-3-己烯酸甲酯为起始原料，筛选不同体系，确定以NaBH4为还原剂、乙醇为溶剂、CaCl2为催化助剂经还原反应制备叶醇，提出合成叶醇的新工艺路线。（2）确定最佳的反应条件为：顺-3-己烯酸甲酯用量为38.4g，m（95%乙醇）:m（顺-3-己烯酸甲酯）=6；m（甲醇）:m（95%乙醇）=0.05；n（CaCl2）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（顺-3-己烯酸甲酯）=1.2，反应温度20℃，反应1h，叶醇收率为80.92%。（3）将顺-3-己烯酸甲酯还原制备叶醇反应扩大到公斤级实验规模，叶醇收率为80%以上，具有广阔的工业化应用前景。