免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应管理的证据总结

郝素娟 柴春燕 黄晓燕 杨雪芳 谷斌 丁欢 杨丽红

(1.苏州市立医院,江苏 苏州 215000;2.复旦大学护理学院 复旦大学JBI循证护理中心,上海 200032)

免疫治疗时肿瘤治疗非常重要的方法之一,其通过调整机体免疫系统而发挥作用[1],免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是其中最具代表性的治疗方法之一。ICIs会导致免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)的发生,并可累及全身各脏器和组织。在所有接受ICIs治疗的患者中免疫相关皮肤不良反应(immune-related cutaneous adverse events,irCAEs)最为常见,调查显示30%～50%的患者会产生irCAEs[2]。研究[3]表明irCAEs如果没有被及时发现、及时处理可能会导致治疗延迟或者中断,影响患者预后,降低其生活质量。现有研究[4]表明通过早期、全程的健康教育以及综合、全面、动态的评估与随访并及早采取有效的干预措施能够降低irAEs的发生率和严重程度。因此,科学规范化的管理尤为重要。然而现有关于irCAEs的证据总结[5]及临床建议[6]多聚焦在严重皮肤不良反应的诊断和管理,而严重皮肤不良反应仅占irCAEs的5%[6]。因此目前的证据对于irCAEs的管理,尤其是针对轻、中度皮肤不良反应的管理尚未形成系统的最佳证据和推荐意见。针对现有证据的不足,本研究对irCAEs管理的最佳证据进行总结,旨在促进循证实践行为,降低irCAEs的发生率和严重程度,提高皮肤不良反应的管理能力。

1 资料与方法

1.1问题确立用PIPOST模式[7]构建循证问题。(1)证据应用的目标人群(Population,P)为接受ICIs治疗的肿瘤患者。(2)干预措施(Intervention,I)为皮肤不良反应的管理(皮肤评估、症状监测、患者宣教等)。(3)证据应用的执行者(Professional,P)为医生和护士。(4)结局指标(Outcome,O)：皮肤不良反应的发生率、严重程度;实践：护理人员对相关知识的知晓率、流程的执行率;系统：皮肤不良反应的流程和规范。(5)证据应用场所(Setting,S)为医院。(6)证据类型(Type of evidence,T)为指南、专家共识、证据总结、系统评价。

1.2文献纳入及排除标准纳入标准：(1)研究对象：接受ICIs治疗的肿瘤患者。(2)干预方法：皮肤不良反应的管理(皮肤评估、症状监测、患者宣教等)。(3)结局指标：irCAEs的发生率、严重程度。(4)研究类型：指南、证据总结、专家共识、系统评价。(5)语种：英语或中文。(6)时间限制：2013年1月1日-2022年10月31日发布文献。排除标准：(1)合并皮肤疾病的肿瘤患者的证据。(2)重复、无法获取全文的文献。

1.3检索策略按照证据资源的“6S”模型[8],采用自上而下的检索原则,检索范围包括循证决策支持系统BMJ Best Practice、Cochrane图书馆、乔安娜布里格斯研究所(JBI)循证卫生保健中心数据库、苏格兰校际指南(SIGN)、英国国家卫生和临床优化研究所(NICE)、Web of science、美国肿瘤临床学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国妇科肿瘤学会(SGO)、美国国立综合癌症网络(NCCN)、肿瘤支持护理跨国学会(MASCC)、PubMed、中国生物医学文献数据库、知网、万方。中文检索词：“癌症/肿瘤”“免疫治疗/免疫疗法/免疫调节/免疫检查点抑制剂”“皮肤毒性/皮肤不良反应/皮肤不良事件”。英文检索词：“cancer/tumor”“immunotherapy/immune/ICI*/immunosuppression Therapy/immune checkpoint inhibitors”“Dermatologic toxicities/Cutaneous adverse events/dermatologic adverse events/skin toxicit/immune-related adverse events/IrAEs/immune checkpoint inhibitors-derived dermatologic/Immunotherapy Related Toxicities/immune check-point inhibitors”。检索时间为2013年1月1月-2022年10月31日。

1.4文献质量评价根据文献的类型选取相应的评价工具。采用临床指南研究与评价系统(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE Ⅱ)对指南进行评价[9],该系统包括范围和目的、参与人员、制定的严谨性、呈现的清晰性、应用性、编写的独立性6个领域,共计23个条目,每个条目按1～7分进行评价后计算每个领域的总分并标准化为百分比,最终将指南分为3级：得分>60%为A级推荐,30%～60%为B级推荐,<30%为C级推荐;专家共识采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2016版)[10]专家意见和专业共识类文章的质量评价进行评价,该工具包含6个条目,每个条目以“是”“否”“不清楚”“不适用”进行评价。证据总结类文献根据其原始文献的研究类型采用相应质量评价工具进行评价。2名研究者单独进行评价,当意见有冲突时,请第3名研究者一起参加讨论,最终达成一致。

1.5证据的提取、整合和评价证据的提取由2名研究者独立进行,并与第3名研究者一起进行证据整合。整合时优先整合循证、高质量、最新发表的权威证据。采用JBI循证卫生保健中心的证据分级系统[11]对证据进行质量等级划分,1级最高,5级最低。

2 结果

2.1证据检索结果初步获得5 224篇文献,去除重复及不符合要求的文献,最终纳入9篇[5-6,12-18],其中4篇指南[12-15]、1篇证据总结[5]、4篇专家共识[6,16-18]。文献筛选流程图,见图1,纳入文献的一般特征,见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2质量评价结果

2.2.1指南的质量评价结果 本研究共纳入4篇指南,AGREEⅡ各领域标准化百分比,见表2。ICC>80%,评价一致性较高,整体质量较好,准予纳入。

表2 指南的质量评价结果

2.2.2证据总结的质量评价结果 本研究纳入证据总结1篇[5],涉及8篇原始文献,根据其不同类型选择对应的评价工具进行评价,整体质量较好,准予纳入。评价结果,见表3。

表3 证据总结的质量评价结果(原始文献)

表4 专家共识的质量评价结果

2.2.3专家共识的质量评价结果 本研究共纳入专家共识4篇,6条评价项目均为“是”,准予纳入。

2.3 证据汇总共总结出培训、健康教育、评估与监测、治疗4个方面的14条证据,见表5。

表5 ICIs相关皮肤不良反应管理的证据总结

3 讨论

3.1开展相关知识培训是规范irCAEs管理的前提ICIs作为肿瘤免疫治疗的代表药物已在临床上得到日益推广和使用。虽然国内外已有多种ICIs相继获批上市,但该类药物在临床应用时间短,相关皮肤不良反应的诊断与鉴别较为复杂,临床医务人员在诊治方面存在经验和能力不足的情况,这对规范管理来说无疑是一大障碍。证据1指出临床医生和护理人员应当接受相关培训,包括免疫治疗的作用机制、潜在风险和不良反应出现的时机、症状、体征。因此,为了提高医务人员对相关皮肤不良反应的管理能力和水平,接受相关知识培训是前提。为了促进免疫相关不良反应的早期识别,专家建议[16]应当提供护理相关电子化知识库,确保护士熟悉免疫相关不良反应的早期症状。国内学者建议[19]通过引入案例讨论的形式,提高学习的主动性;培训形式注重以问题为中心的多学科协作;此外强调积极学习文献,了解学术动态,以便应对新药物带来的临床问题。

3.2加强健康教育,进一步探究并完善教育形式及内容证据2～5指出患者和照顾者在开始治疗前和治疗期间接受有关免疫治疗的宣教,并告知患者出现任何新的症状和体征应当及时通知医生;健康宣教时应当考虑患者的语言和文化水平;应当告知患者获得教育资源的途径。多数irCAEs在予适当干预后不会导致ICIs停用,但需要早期发现、早期干预。irAEs的治疗主要依赖于糖皮质激素的使用,研究[20]显示,延迟使用糖皮质激素会影响其最终处理效果。因此应当开展免疫治疗相关知识宣教,告知相关症状和体征,当患者出现不良反应时能够及时汇报、及时就诊,以便医务人员及时采取有效措施防治毒性进一步恶化。然而目前临床上关于免疫治疗相关毒性的宣教力度不足,宣教形式单一,患者获取相关知识的途径有限。因此我们应当充分考虑到患者和照顾者的个体差异,不断完善细化宣教内容,开展多种形式和途径的健康教育以期实现更好的健康教育效果。

3.3综合、全面、动态的评估与监测是irCAEs规范化管理的重要内容由于irCAEs会发生在治疗的任何阶段,甚至发生在治疗结束后,所以应当对患者进行全程系统化评估,以便能够及时发现不良反应,及时予正确的处理。证据6指出在首次使用ICIs 治疗前医务人员应当评估患者对疾病的理解、监测和报告潜在免疫不良反应的能力、家庭支持服务需求。然而临床实践中往往会忽视对患者监测和报告潜在免疫不良反应的能力的评估[21-22]。当患者缺乏上述能力时会导致其院外发生不良反应时不能准确识别和及时就诊而延误治疗。因此医务人员在对患者实施首次免疫治疗前务必进行相关评估,当患者和照顾者缺乏检测和报告能力时应加强宣教与指导,必要时提供自我管理工具,如治疗日记或远程监测平台,帮助患者和照顾者及时发现和汇报异常情况。证据7、8、10指出在接受ICIs治疗前、每次重复使用药物前以及发生皮肤不良反应后应进行评估并做好记录。研究[23-24]显示接受免疫联合治疗的患者相关皮肤不良反应发生更频繁、更严重、更早。因此指南和专家共识建议应当加强对免疫联合治疗患者的监测;有研究[25-26]表明ICIs治疗重启之后,irCAEs的再发生率高达50%,因此建议重启ICIs时应加强观察。

3.4根据最佳实践指南进行irCAEs的诊治临床医务人员应当根据最佳实践指南进行irCAEs的诊治。大多数irCAEs通过适当的干预使症状恢复至≤1级时,可以考虑再次使用ICIs,因此一般irCAEs不会影响ICIs的继续使用。但当发生4级皮肤毒性时,如SJS/TEN应当永久停止使用ICIs。同时各指南均强调了多学科会诊在irAEs管理中的重要性。然而由于临床医务人员对于irAEs规范化管理的意识不够,经验不足,导致目前的管理现状不容乐观,如需要皮肤科等相关学科会诊时未及时请会诊,存在转诊指征时未及时转诊至ICU进行诊治导致病情延误等。因此临床医务人员需要打破学科和专业的限制,建立以患者为中心的irAEs管理的多学科团队,进一步明确工作职责,完善工作流程,对irAEs进行规范化管理[27]。

综上所述,本研究采用循证护理的方法就irCAEs管理的最佳证据进行了总结,可为临床irCAEs的相关知识培训、健康教育、患者评估与监测以及治疗提供参考。建议医护人员将该证据用于临床实践,同时考虑临床实际情况,分析证据应用过程中的促进和阻碍因素,采取切实可行的有效措施,使irCAEs的临床管理更加规范。