胫骨横向骨搬移技术治疗糖尿病足效果Meta分析

周凡 慎朝旭 曾涛 陈福洪

川北医学院附属遂宁中医医院 遂宁 629000

全世界共有4.25亿糖尿病成年人患者,其中我国糖尿病成人患者1.14亿,居世界第一位,且患病率呈继续增长趋势[1]。糖尿病是一种终身性疾病,高血糖可导致一系列氧化应激损伤,其主要并发症为大血管、微血管、糖尿病神经病变(DPN)[2]。氧化应激反应过多产生活性氧族(ROS),是细胞毒性损伤机制之一,在2型糖尿病的发病机制中起独特作用,并与糖尿病并发症密切相关[3]。糖尿病足的Wagner分为5级[4-5]。李莎等[6]通过回顾性研究发现,年龄、糖化血红蛋白、低蛋白血症、坏疽、糖尿病足分级是造成住院患者截肢的独立危险因素。传统治疗方案包括清创、抗感染、改善微循环、手术皮瓣,现代治疗方法有血管介入、高压氧疗、湿性敷料、表皮生长因子、干细胞移植等[7]。糖尿病足的治疗难点在于学科归属、与动脉硬化闭塞综合征鉴别、如何降糖和运用抗生素,以及清创(扩)选择[8]。

“组织弹性延展”概念的提出距今已有100余年历史,20世纪50年代,Ilizarov 发现从同一方向稳定持续地牵拉骨、血管、神经、肌肉等组织能够再生,故将其归纳为“张力-应力法则”。基于该法则,可使骨与软组织实现愈合和重建过程[9-11]。动物实验证实,持续应力牵引胫骨组织,会使周围血管网呈现再生状态[12]。Barker等[13]治疗40例下肢骨折不愈合患者,证实应力牵拉可促进骨不连患者的骨骼、神经、血管和肌肉生长。Ilizarov技术已经成为治疗复杂骨折、缺损、未愈合、感染、畸形和四肢慢性缺血性溃疡的主要方法[14]。胫骨横向骨搬移(tibial transverse transport,TTT)技术是源自Ilizarov技术基础上的创新。目前,TTT技术用于糖尿病足的治疗尚处于起步阶段,但已取得良好效果[15]。研究表明,TTT技术可重建血管神经,改善糖尿病足的血液循环,促进溃疡愈合,适用于糖尿病足并发微血管病变的患者[16]。Ou S等[17]通过术后随访发现VEGF、bFGF和PDGF水平显著高于术前,指出TTT技术可改善Wagner 4期糖尿病足患者的预后。Zhang D等[18]报道TTT技术存在胫骨截骨处继发性骨折、截骨区皮肤坏死、搬运过程中钉道感染等并发症。目前国内外对此相关的Meta分析较少。本研究拟对TTT技术治疗糖尿病足的效果进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入标准:(1)确诊糖尿病足患者,Wagner分级为1～5级。(2)干预措施为TTT技术或TTT+常规措施。(3)患者均接受同等条件的控制血糖和相关并发症的基础治疗。试验组应用TTT技术,对照组实施PRP、皮瓣手术、清创引流术、血管介入等常规措施。(4)主要研究指标包括有效率、疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分、足部皮温、踝肱指数、创面愈合时间等,纳入文献必须含有1项以上指标。(5)研究设计为随机对照研究,语言为中、英文发表。排除标准:(1)重复发表、数据缺失文献。(2)系统评价、综述及学术会议。(3)动物实验或基础研究。(4)非随机对照试验。

1.2 文献检索数据库:中文数据库包括中国知网、中国生物医学系统、万方、维普、中国临床试验注册中心。英文数据库包括PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane Library、U.S.National Library of Medicine。检索时限:数据库建库至2023年2月5日。检索策略:中文检索词包括糖尿病足、糖尿病足溃疡、糖尿病足病、糖尿病下肢血管病变、糖尿病下神经病变、胫骨横向骨搬移、TTT技术、伊利扎罗夫技术、Ilizarov技术、外固定、横向骨搬运、随机对照试验、RCT。英文检索词包括 Transverse tibial bone transport、Proximal tibial cortex、Transverse distraction、External Fixator、Fixators, External、External、Device, External Fixation、Devices, External Fixation、Ilizarov Technique、Ilizarov Technic、Ilizarov Method、Diabetic Foot、Foot, Diabetic、Foot Ulcer,Diabetic、Randomized controlled trial、Randomized、Placebo。具体检索流程:以Cochrane图书馆检索为例。见图1。

图1 Cochrane图书馆检索流程

文献筛选及质量评估:由两名研究人员独立检索文献,一名研究人员进行文献除重,一名研究人员进行全文阅读及文献质量评价。严格按纳入与排除标准对文献进行筛选,包括第一作者、发表年份、研究地点、试验方法、干预措施、结局指标。若意见不一致,则交由第三位独立作者判定。根据 Cochrane 协作网推荐风险偏倚评估表对最终纳入的文献进行偏倚风险评估。

1.3 统计学方法应用RevMan 5.3 软件进行效应量分析。若评估工具相同,则以均方差(MD)和95%CI作为评价指标;若评估工具不同,则以标准化均方差(SMD)和95%CI作为评价指标。利用I2值判断各个研究结果间的差异。若研究结果之间异质性较小(P>0.1,I2≤50%),则使用固定效应模型分析;若研究结果之间异质性较大(P<0.1,I2>50%),则应用随机效应模型进行分析。对于异质性较大的观察指标,则进行敏感性分析和亚组分析寻找异质性来源,以P<0.05为差异有统计学意义。无法查找异质性来源的,做描述性分析。采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果文献检索确定270篇文献,使用EndNote X9软件剔除重复文献后得到113篇,严格按纳入排除标准阅读全文后,基于随机对照PRISMA申明、GRADE指南[19-20],最终共纳入7篇高质量文献。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究偏倚风险评估及基本特征本研究按照 Cochrane 协作网推荐的风险评估工具进行了偏倚风险评估(图3)。以 RevMan5.3 软件对最终纳入研究的7篇文献制作出偏倚风险评估图3(A-B)。其中,5篇文献满足评分项目中的4项及以上,等级达到A级,为低度偏倚。1篇文献满足评分项目中的3项,等级达到B级,为中度偏倚。1篇满足两项,为高度偏倚。对纳入的文献进行评价后,提取如下信息:纳入研究,研究地点,年龄,样本量,Wagner分级,干预措施,结局指标。见表1。

表1 纳入研究的基本信息

A

2.3 Meta分析结果

2.3.1 TTT技术对治疗后VAS评分的影响 4项[21-22,24-25]随机对照研究提供了治疗后2组患者疼痛VAS评分情况,经异质性检验得到P<0.1,I2=99%,提示研究间异质性明显。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,基于TTT技术治疗后患肢VAS评分低于对照组,差异有统计学意义(MD=-1.91,95%CI:-2.69～1.12,P<0.05)。见图4。

图4 TTT对治疗后VAS评分的影响

2.3.2 TTT对足部皮温的影响 4项[21-22,24-25]随机对照研究提供了治疗后2组患者足部皮温情况,经异质性检验,P<0.1,I2=75%,提示研究间异质性明显。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,基于TTT技术治疗后患肢足部皮肤温度高于对照组,差异有统计学意义(MD=2.47,95%CI:1.87～3.06,P<0.05)。见图5。

图5 TTT对足部皮温影响

2.3.3 TTT对踝肱指数ABI的影响 4项[22,25-27]随机对照试验提供了治疗后2组患者踝肱指数ABI情况,经异质性检验,I2=95%,P<0.1,提示异质性明显。故采用随机效应模型进行分析。试验组治疗后ABI改善情况优于对照组,差异有统计学意义(MD=0.16,95%CI:0.07～0.25,P<0.05)。见图6。

图6 TTT对踝肱指数ABI的影响

2.3.4 TTT对创面愈合时间的影响 3项[21,23-24]随机对照研究提供了治疗后2组患者创面愈合时间,经异质性检验,I2=97%,P<0.1,提示各文献研究间的存在高度异质性。故采用固定效应模型进行效应量合并,分析发现试验组治疗后创面愈合时间明显短于对照组,差异有统计学意义(SMD=-2.74,95%CI:-4.89～0.58,P<0.05)。见图7。

图7 TTT对创面愈合时间的影响

2.3.5 TTT对有效率的影响 3项[23,26-27]随机对照试验提供了治疗后2组患者有效率情况,经异质性检验,I2=29%,P>0.1,提示各文献研究间的异质性不具有统计学意义,采用固定效应模型进行分析。研究表明,试验组治疗后有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.30,95%CI:1.14～1.47,P<0.05)。见图8。

图8 TTT对有效率的影响

2.4 敏感性分析Meta分析结果表明,分别对结局指标足部皮温、治疗后VAS评分、踝肱指数ABI、创面愈合时间进行合并后均存在较明显异质性。以治疗后VAS评分为例,经敏感性分析逐一剔除每一篇产生异质性的文献后,得到的结果与总合并估计值变化不明显,提示本研究总体结果较稳定。

2.5 发表偏倚对纳入文献中的结局指标“有效率”进行发表偏倚检验绘制漏斗图,图形不完全对称,提示存在一定程度的发表偏倚,可能是灰色文献未发表、样本量过小、阴性结果等。见图9。

图9 有效率漏斗图

3 讨论

第82届美国糖尿病学术会议指出,糖尿病足是糖尿病四大并发症之一,其药物疗效十分有限[28]。调查结果显示[29],我国城镇糖尿病足患者多见于高龄、文化程度低、收入低者,且合并血管病并发症,医疗费用巨大。

微观层面,转化生长因子-β(TGF-β)在细胞的生长、增殖、凋亡等过程中起重要作用。TGF-β通过趋化炎症因子影响新生血管形成促进糖尿病足溃烂的修复,并通过不同的TGF-β亚型抑制其过度修复[30]。糖尿病下肢病变早期缺乏典型表现,除大中血管病变外,可能还存在着微血管病变(MVD),影响溃疡愈合,即便采用敏感彩色多普勒血流显像检查评估下肢血管病变,仍不能很好地反映MVD情况[31]。MVD是引发下肢动脉病变的最初最关键且易忽视的源头因素,MVD及其引发微循环障碍的长期累积可导致大血管病变,特别是可促使下肢动脉病变。二者互为因果、交替影响,对糖尿病足的发生、发展具有关键性推动作用[32]。糖尿病足不仅伴下肢神经血管病变,同时还伴有不同程度的微生物感染。调查显示,西部地区重型足部溃疡感染的病原菌主要以混合革兰阴性菌和MDR革兰阴性菌为主,血液指标降钙素原、WBC、中性粒细胞百分比、CRP、趾肱指数、白蛋白、Hb、总胆固醇、甘油三酯和HDL-C是反映足部病情的重要因素[33]。金剑虹等[34]发现,糖尿病足感染与白细胞介素17(IL-17)、IL-6升高密切相关。

糖尿病足经典治疗措施主要有清创、调控血糖、控制感染、皮瓣手术等。但其疗效差、医疗成本高,以及截肢率和病死率高,而且疾病可能反复发生甚至持续进展,溃疡面难以愈合[34]。

依据骨的适应性原理(Wolff定律),骨小梁不仅会沿主应力方向排列一致,而且当主应力方向发生改变时,也会据此改变方向,骨小梁总是沿主应力方向完成最优化的排列、塑造[35]。Ilizarov[36]在此基础上发现了张力-应力法则,他阐明了骨在修复过程中,骨小梁遵循张力-应力的方向形成规律,控制牵拉的张应力,骨与软组织可实现再生。Ilizarov技术是骨自然重建的一项创举,在遵循生物力学原则的前提下,与传统骨外固定器有机结合,通过张力牵引实现了生物组织再生。用于复杂骨折、肢体短缩、骨关节畸形、骨缺损等骨科疑难疾病的治疗,成功挽救了无数患者的生命[37-39]。通过多平面细克氏针贯穿骨与软组织,与螺丝杆、环形固定器连接,既能消除剪力及旋转力,也同时提供持续张力牵引,并可满足一定负重和缓慢刺激骨组织生长[40]。20世纪70年代我国引入Ilizarov技术,形成具有特色四肢畸形矫正与功能重建技术体系,通过改良Ilizarov外固定器,提出下肢矫形原则,丰富肢体延长术,发明各种适应新情形的系统零件,拓展运用于肢体缺血性疾病导致的难治性创面[41]。

目前糖尿病足慢性溃疡多采用MDT模式,在内科调控血糖、抗感染、降血脂、改善循环、营养神经基础上,采取外科方法治疗。对合并感染的慢性创面,实施组织清创、蛆虫生物清创、臭氧化学清创。对感染控制后难愈合的创面,采用植皮、皮瓣移植、皮肤牵张闭合器修复;或应用脂肪移植、富血小板血浆及富血小板纤维蛋白等进行修复。对存在下肢血管病变,可行下肢动脉旁路移植、腰交感神经节毁损术、下肢血管体外循环加压灌注疗法、TTT术。对有周围神经病变者,可行外固定架技术、全接触石膏技术[42]。

TTT技术是Ilizarov技术的延伸,经过20多年的发展,该技术已被证明是治疗下肢慢性缺血性疾病的有效方法。其所涉及的机制逐渐明了,如重建巨噬细胞极化平衡、促进血管组织再生、动员和调节骨髓源性干细胞。不仅改进了外固定架样式、皮肤切口、牵引方法,同时也联合了中药、介入治疗、负压引流等其他疗法[43]。一项回顾性研究分析了Wagner分级2级及以上患者16例,行TTT技术治疗后,14例足部溃疡获得痊愈,术后足部皮温和疼痛均明显改善[44]。表明TTT技术治疗糖尿病足疗效确切。Chen Y等[45]对1 072例难治性糖尿病足溃疡(DFUs)患者进行多中心前瞻性队列研究,其中1 019例痊愈,53例(4.9%)截肢,33例(3.1%)复发;主要生理、精神指标好于术前。虽然23例(2.1%)患者发生针部感染,但均通过换药治愈,术后患者有更多的小动脉和更高的足血流量。一项有关TTT技术治疗糖尿病足的Meta分析显示,试验组患者的截肢率、溃疡愈合率和愈合时间均优于常规措施组,而且显著提升了皮温和改善了VAS评分[46]。目前TTT技术虽经系列改良,但仍不能避免并发症,如胫骨中下段及长段截骨可导致继发骨折,糖尿病足本身皮肤愈合难度较大,TTT技术使截骨区域皮肤更易发生坏死,同时胫骨搬运过程中也会出现外固定常见的针道感染[47]。

本研究共纳入的7篇[21-27]文献,以随机序列产生、分配隐藏、盲法、利益冲突、共同作者、基线可比性、数据完整性、报告偏倚等作为评价文献质量的标准。

3.1 疼痛VAS评分与常规措施比较,TTT技术改善疼痛程度较明显。疼痛属于主观观察指标,可能会影响证据质量。糖尿病足是下肢神经、血管病变综合征,50.70%的2型糖尿病患者可发生神经病变,远端神经病变最为常见。而自主神经病变的患病率较低,年龄、糖尿病持续时间、HbA1c、血压及血脂异常和其他微血管并发症是该疾病发生的危险因素[48-49]。因神经病变导致的疼痛,TTT技术也会引发肢体疼痛感。受限于医疗条件、个性化治疗方案选择、个体对疼痛耐受程度等,均会使Meta分析出现较强的异质性。

3.2 足部皮温皮肤温度降低,多因为供血不足。本研究中,2组患者治疗后均能使足皮肤温度升高。TTT技术重建下肢大血管与微循环,通过激活生长因子、动员骨髓干细胞、调节细胞水平,在控制原发疾病的基础上,缓慢解除足溃疡危险因素,最终使下肢血管功能恢复,疾病得以痊愈[43-44]。不仅可治疗糖尿病足,同时也可用于慢性下肢缺血性疾病。郭家幸等[50]系统综述1 357例下肢血管病变患者,采用TTT技术治疗,提高了踝部皮温。

3.3 踝肱指数ABIABI为一种无创性动脉弹性测量指标,糖尿病高血糖状态KE 损伤血管内皮,使动脉壁变硬、钙化,进一步形成狭窄。ABI正常值为0.9～1.30,多元线性回归显示年龄、糖化血红蛋白、凝血酶原时间、载脂蛋白A1为引发糖尿病足的独立危险因素[51-53]。吴波[26]2022年的研究中ABI高于其他研究,可能与治疗方式、医疗水平差异有关。

本研究的局限性在于:(1)暂未找到有相关英文文献报道,最终纳入的7篇均为中文文献,代表性有限。(2)各研究虽按照随机对照研究设计,但因采取治疗方案的特殊性无法满足盲法和分配隐藏,研究结果的稳定性较差,故需更多大样本、多中心的随机对照研究加以论证。(3)受治疗水平、手术方式、患者基础疾病、测量指标参差不齐、缺乏统一治疗指南等影响,使研究结果之间存在较大的明显偏倚。(4)TTT技术比常规措施的操作难度较大,并会导致新的并发症,且因固定架给患者行动造成的不便,使该技术推广难度进一步增加。

综上所述,与常规措施比较,TTT技术治疗糖尿病足,具有缩短溃疡愈合时间、改善ABI、降低VAS评分等优点。但受限于纳入文献的质量及数量,结论的真实性和稳定性有待进一步进行更大规模和高质量的临床对照研究加以佐证。