自拟降火滋阴方配合醋酸亮丙瑞林治疗女童中枢性性早熟临床研究

王亚君 李贝贝 琚 玮

1郑州市第三人民医院儿科,郑州 450053 2河南中医药大学第一附属医院国医堂,郑州 450003

中枢性性早熟是由基因、环境等因素共同影响所致的发育异常,可引起女童第二性征提前出现,不利于患儿成长,并会对其心理健康造成危害。近年来该病发生率呈现增长态势,并日益受到重视。目前临床治疗中枢性性早熟以药物为主,其中醋酸亮丙瑞林作为促性腺激素释放激素激动剂,可抑制性发育进程,延长骨骺闭合时间,对该病有治疗作用。中医讲究辨证论治及整体调理,有报道证实,采用中西医联合治疗性早熟,可进一步增强疗效[1-2]。中医认为,阴虚火旺是中枢性性早熟的重要病机;基于此,本研究自拟降火滋阴方,并将其与醋酸亮丙瑞林联合应用于女童中枢性性早熟,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经本院医学伦理委员会审批后,将2021年10月—2023年1月郑州市第三人民医院诊治的86例中枢性性早熟女童纳入研究。采用随机数字表法将其分为对照组和试验组,每组43例。对照组年龄6～11.5岁,平均(9.41±1.72)岁;病程3～26个月,平均(11.86±3.25)个月;乳房发育分期:B2期11例,B3期23例,B4期9例;身体质量指数21～29 kg/m2,平均(24.07±1.69)kg/m2。试验组年龄7～12岁,平均(9.14±1.69)岁;病程4～29个月,平均(12.17±3.46)个月;乳房发育分期:B2期10例,B3期25例,B4期8例;身体质量指数20～28 kg/m2,平均(23.84±1.75)kg/m2。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:①6～12岁女童;②符合中枢性性早熟诊断标准[3]:提前出现第二性征,线性生长加速,伴有骨龄提前,超声检查显示卵巢、子宫容积增大,可见多个直径≥4 mm的卵泡,血清促性腺激素及性激素水平达到青春期标准;③符合中医阴虚火旺证型标准[4]:阴道分泌物增多,月经来潮,乳房、阴唇提前发育,伴有五心烦热,颧红,潮热,易怒,盗汗,口咽干燥,大便干结,小便短黄,舌红苔少,脉细数;④具备随访条件;⑤入组前未接受相关治疗;⑥家长签署知情同意书。

排除标准:①伴有肾、肝、心功能障碍;②其他原因所致性早熟;③入组前有激素类药物使用史;④对本研究药物存在过敏史;⑤智力、精神状态异常;⑥存在其他影响生长发育的因素;⑦伴有其他严重基础疾病。

1.3 治疗方法

对照组予以注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海丽珠制药有限公司,国药准字H20093852),首剂量3.75 mg,皮下注射,4周注射1次,后续根据患儿具体情况,每次按80～100 μg/kg剂量给药。试验组醋酸亮丙瑞林用法、剂量与对照组一致,同时加用自拟降火滋阴方,方药包括:知母10 g,生地黄10 g,黄柏6 g,牡丹皮6 g,泽泻10 g,女贞子9 g,天冬9 g,莲子心6 g,仙鹤草9 g,栀子6 g,山茱萸10 g。由中药房制备为免煎颗粒,每日1剂,以200 mL温水冲匀,早晚饭后各温服100 mL。2组均治疗6个月后评价疗效。

1.4 观察指标与评价方法

临床总体疗效评价参考《小儿内分泌学》[5]中相关标准,①显效:经治疗后,患儿乳房发育分期降至B1期,硬结消散,无阴道分泌物,性激素水平及子宫、卵巢复常,骨龄与生理年龄一致;②有效:经治疗后,患儿乳房较治疗前缩小,阴道分泌物较治疗前减少,性激素水平及子宫、卵巢容积较治疗前有所下降,骨量增长稍快;③无效:经治疗后,未达到上述任一标准。总有效率=[(显效+有效)例数/总例数]×100%。

超声检查指标:于治疗前后对2组患儿进行超声检查,仪器为西门子Sequoia512型彩色多普勒超声诊断系统,对子宫容积、最大卵泡直径、卵巢容积予以测定,子宫、卵巢容积计算公式为:(长×高×宽×π)/6,卵巢容积取双侧均值。

性激素水平:采集2组患儿治疗前后空腹条件下外周肘静脉血3 mL,以3000 r/min离心8 min后分离出血清样本冰冻保存,采用罗氏Cobas e411型全自动电化学发光分析仪测定黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 2组总有效率比较

治疗后,试验组总有效率为90.70%,与对照组的72.09%比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患儿临床总有效率比较(n=43,例,%)

2.2 2组超声检查指标比较

与治疗前比较,治疗后2组子宫容积、最大卵泡直径、卵巢容积均明显下降(P均<0.05);与对照组比较,治疗后试验组子宫容积、最大卵泡直径、卵巢容积明显降低(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后子宫容积、最大卵泡直径、卵巢容积比较

2.3 2组性激素水平比较

与治疗前比较,治疗后2组血清LH、E2、FSH水平均明显下降(P均<0.05);与对照组比较,治疗后试验组血清LH、E2、FSH水平明显降低(P均<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清LH、E2、FSH水平比较

3 讨论

中枢性性早熟是一种发育异常疾病,女性患儿主要表现为乳房发育、月经来潮、骨骺闭合等,对患儿身心健康造成影响。中枢性性早熟病理机制为提前激活的下丘脑-垂体-性腺轴功能异常导致促性腺激素释放激素及性激素分泌异常,促使性腺及内外生殖器发育,并出现第二性征[6]。有研究[7-8]指出,基因、环境、营养、生活方式、内分泌干扰物等与中枢性性早熟的发生有密切关联。目前临床治疗中枢性性早熟一线方案是使用促性腺激素释放激素类似物,其中以醋酸亮丙瑞林较为常用,其作用于垂体前叶,抑制垂体生成、释放促性腺激素,同时能减少性激素分泌,改善病情,延缓骨骺闭合[9]。

中医学中并无“性早熟”之病名,其症状类似“月经先期”“女童稚乳疠”等,《素问》中有“女子七岁,肾气盛,齿更发长;二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子”的记载,其阐述了女性正常的生长发育进程,同时指出天癸是生长发育的根本。阴虚火旺是性早熟常见证型,其病位在肝肾。小儿为稚阴稚阳之体,因饮食不节,情志不遂,而致阴阳失衡,肾阴不足,无以制阳,则相火偏亢;又因肾为肝之母,肝阴全赖肾水以滋养,故肾阴不足常为肝阴虚损之由,若肾阴不足,水不涵木,可致肝阴虚损,肝气郁滞,日久而化火,虚火内扰,累及冲任,而致天癸早发。因此治疗当以滋阴降火、补益肝肾为重点。本研究根据此病机特点,在《医宗金鉴》知柏地黄丸的基础上加减化裁,自拟降火滋阴方。方中所用知母滋阴润燥、降火除烦,生地黄滋阴清热、凉血补血,黄柏清热泻火,牡丹皮清热、和血凉血,泽泻利水渗湿、引火下行,女贞子补益肝肾、养阴清火,天冬滋阴降火、润燥清肺,莲子清热去火、安神除烦,仙鹤草收敛止血,栀子泻火清热、凉血除烦,山茱萸补肝益肾。诸药相合,共奏滋阴泻火、补益肝肾之效。现代药理学研究发现,知母总皂苷成分对性激素水平有调节作用,能抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能[10]。黄柏、生地黄等滋阴泻火中药可对神经-内分泌产生影响,减少促性腺激素释放激素、促黄体生成素的分泌,并能一定程度抑制成骨细胞活动,延缓骨骼闭合[11]。牡丹皮中含有山奈素成分,该物质对激素水平具有双向调控作用,可改善性激素水平的异常[12-13]。

本研究将自拟降火滋阴方与醋酸亮丙瑞林联合应用于女童中枢性性早熟,结果显示,试验组治疗总有效率明显高于对照组,表明中西医结合治疗可达到增效目的。超声检查可对卵巢、子宫形态及卵泡生成、发育情况予以观察,在女童性早熟的鉴别诊断及预后评估中具有重要作用。本研究结果显示,试验组治疗后子宫容积、最大卵泡直径、卵巢容积均明显小于对照组,进一步表明自拟降火滋阴方配合醋酸亮丙瑞林有助于改善病情。有研究发现,性激素水平与女童中枢性性早熟发病关系密切[14-15]。LH作为一种糖蛋白激素,能促进女性排卵及黄体生成,并能刺激黄体分泌雌、孕激素;E2为甾体雌激素,可促使子宫内膜增殖,导致第二性征出现;FSH由垂体前叶嗜碱性细胞分泌,能促进卵泡颗粒层细胞分化,促进卵泡的产生与成熟。本研究结果显示,试验组治疗后血清LH、E2、FSH水平明显低于对照组,表明自拟降火滋阴方配合醋酸亮丙瑞林能有效改善患儿性激素水平,考虑与降火滋阴方中部分中药(如知母、牡丹皮)所含化学物质具有性激素调节作用有关。

综上所述,自拟降火滋阴方配合醋酸亮丙瑞林治疗女童中枢性性早熟可取得确切效果,可改善超声检查指标并下调异常的性激素水平。