使用双膦酸盐药物患者种植体早期失败率及术后药物相关性颌骨坏死的单组率Meta分析

叶 鹏 朱姗姗 陆支越 蔡业军

近年来,口腔种植已经成为牙齿缺失修复的首选治疗方法之一。因其不损伤邻牙、舒适性好及咀嚼效率高等优势,逐渐被广大医生及患者所接受[1]。种植体治疗成功的关键是种植体与牙槽骨之间形成良好的骨结合。若种植体、骨界面的骨结合形成障碍,将导致种植体早期失败[2]。种植体早期失败的影响因素是多方面的,而宿主使用双膦酸盐药物(bisphosphonates,BPs)是重要危险因素之一。BPs是20世纪80年代开发的一类用于治疗破骨细胞介导的溶骨性疾病(如骨质疏松、Paget病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移等)的药物[3]。这类药物通过抑制破骨细胞功能,打破骨代谢平衡,进而抑制骨吸收活动。然而,种植体骨结合过程高度依赖成骨细胞与破骨细胞功能活动的动态平衡,才能完成初期骨改建及最终种植体骨界面的骨结合。所以,不断有文献报道口服或静脉注射BPs患者发生种植体早期骨结合失败,甚至术后发生药物相关性颌骨坏死(medication-related osteonecrosis of the jaw,MRONJ)[4,5]。

美国口腔颌面外科医师协会近年来发布的专家共识建议对于使用抗骨质吸收药物的肿瘤患者谨慎开展种植手术;对于使用抗骨质吸收药物的骨质疏松患者,虽然种植术后相关风险较低,但需充分告知[6]。然而截至目前,因缺乏足够证据,该专家共识中仅明确使用狄诺塞麦的患者种植术后MRONJ发生率为0.5%,而无法提供使用BPs患者种植体早期失败率及术后MRONJ发生率的准确数据[6]。因此,本研究拟对口服或静脉注射BPs患者的种植体早期失败情况及术后MRONJ发生率进行单组率Meta分析,为临床风险评估及临床指南的完善提供科学参考。

资料与方法

1.纳入标准:①研究类型为临床观察性研究;②研究对象为接受口腔种植手术前曾经或正在口服或静脉注射BPs的患者;③结局指标为早期种植体脱落、颌骨坏死。

2.排除标准:①重复发表的文献;②无法获取全文的文献;③无效应指标的文献;④未区分BPs使用方式的文献;⑤研究对象在种植手术后才启动BPs治疗的文献;⑥个案报道;⑦研究对象少于5的病例系列报道;⑧数据不全的文献;⑨综述文献。

3.检索策略:通过计算机检索Cochrane Library、Wiley Online Library、PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台,时限为建库至2022年5月。英文检索词:Bisphosphonate、Dental implant、Implant placement;中文检索词:双膦酸盐、口腔种植、种植体。以主题词和自由词相结合进行检索。

4.文献筛选与资料提取:由两名独立的研究员依据纳入、排除标准独立进行文献筛选、数据资料提取及文献质量评价,意见不一致时,结果由全体作者讨论后决定。提取资料包括第一作者、文献发表时间、样本量、早期种植体脱落数、颌骨坏死病例数、BPs种类、剂量、频次及用药持续时间。

5.文献质量评价:采用Cochrane协作网推荐的观察性研究质量评价工具纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa-Scale,NOS),对纳入研究从3个维度(研究对象、组间可比性及结果测量)共8个项目(研究对象4个项目、组间可比性1个项目及结果测量3个项目)进行文献质量评分[7]。8个项目中除组间可比性一项最高可得2分外,其他条目最高可得1分,总分范围0～9分。根据NOS评分,将文献质量划分为低(<5分)、中(≥5且<8分)及高(8～9分)3个等级。

6.偏倚分析及控制:本研究可能存在的偏倚主要来自于文献检索、文献选择及数据提取过程。研究者通过完善检索策略,降低查找性偏倚;通过检索各类主流英文文献数据库及中文数据库,力争收集完整的研究资料,降低发表偏倚;通过设置两名独立研究员按照统一纳入标准进行文献筛选,数据提取及文献质量评分,以控制选择者偏倚、纳入标准偏倚、提取者偏倚及质量评分偏倚。

7.统计学方法:使用Stata 15.0软件进行统计分析。各研究间异质性采用Cochranq检验及I2检验进行判断,当P异质性≥0.1且I2<50%时,说明研究结果间异质性较小,应用固定效应模型进行分析;反之,当研究异质性较大时,尝试分析消除,若仍无法避免时应用随机效应模型进行Meta分析。95%置信区间(95% CI)不跨越无效线0为结果有统计学意义。发表偏倚采用Egger检验,并绘制Egger检验回归图进行评估。

结 果

1. 文献筛选:根据检索策略总共检索到3172篇相关文献,阅读标题和摘要后剔除3081篇文献,查阅全文后再次排除78篇文献。最终共13篇合格文献被纳入分析(图1)。其中关于口服BPs患者种植情况11篇,静脉注射BPs患者种植情况2篇,均为英文文献[5,8～19]。

图1 文献筛选流程

2.纳入文献基本情况(表1):13篇文献中使用BPs患者总共植入1261颗种植体,其中口服BPs患者植入1182颗,静脉注射BPs患者植入79颗。其中总共25颗种植体发生早期脱落(修复负重前脱落),且均发生于口服BPs患者。仅1例患者种植术后发生MRONJ,该患者曾静脉注射唑来膦酸钠。根据NOS评分进行文献质量评估,结果显示最低文献评分为5分,最高8分,其中中等质量文献12篇,高等质量文献1篇。

表1 13篇纳入文献的基本特征

3.口服BPs患者早期种植体失败率:共纳入12篇口服BPs患者接受口腔种植手术的文献,包含1182颗种植体,早期因骨结合失败而发生脱落的种植体25颗。合并种植体早期失败率为1.7%(95% CI:0.3%～3.9%)。异质性检验结果显示各研究结果见存在异质性(P异质性<0.1且I2>50%),故选择随机效应模型进行合并分析(图2)。

图2 口服双膦酸盐药物患者种植体早期失败率森林图

4.口服BPs患者种植术后MRONJ发生率:所有1182颗种植体在随访期间,均未发生种植体区域的MRONJ。故合并结果显示口服双膦酸盐药物患者种植术后MRONJ发生率为0。

5.静脉注射BPs患者早期种植体失败率及MRONJ发生率:共纳入2篇报道静脉注射BPs患者接受口腔种植手术的文献,18例患者总计植入79颗种植体,早期均骨结合成功。合并结果显示,早期种植体失败率为0。1例患者在术后18个月发生种植体区域颌骨坏死,故合并结果显示静脉注射BPs患者种植术后MRONJ发生率为5.6%。

6.发表偏倚评估:应用Egger检验及回归图评估所纳入的有关口服双膦酸盐药物患者种植的文献发表偏倚。计算得P=0.05,95% CI:-4.979～-0.006,表明本研究纳入文献不存在发表偏倚(图3)。

图3 口服双膦酸盐药物患者种植失败率相关文献发表偏倚Egger检验回归图

讨 论

目前,关于影响种植体早期失败的确切危险因素尚无定论,多数人认为种植体系统及规格、不同牙位、骨增量手术、过早负载等是影响种植体早期失败的主要危险因素[20]。这些因素大多可通过术前准确评估、术中严格精准的操作及术后精心护理进行规避。

口腔种植作为一种有创的牙槽外科手术,其成功依赖于正常的骨代谢活动。这就意味着宿主使用干扰正常骨质代谢的药物,可能影响种植体骨结合。BPs药物诞生之初,便因其优异的抑制破骨细胞功能而广泛应用于治疗骨质疏松、多发性骨髓瘤及恶性肿瘤骨转移等代谢性骨病[21]。其中口服类BPs生物利用率较低,药理作用相对较弱,但临床使用频率高。而静脉注射类BPs生物利用率高,与全身骨质高度亲和,可长期持久发挥药理作用。自2014年美国口腔颌面外科医师协会将静脉注射BPs(因恶性肿瘤接受治疗)列为种植手术禁忌证[22]。绝大多数临床研究仅聚焦于口服BPs患者接受种植手术的成功率。然而,关于口服BPs是否意味着种植体失败率的升高,文献报道前后不一。多数临床研究结果显示口服BPs患者种植体早期失败率与健康人群无异,但也有部分研究显示,口服BPs患者种植体早期失败率可高达5.9%～6.5%,其明显高于健康人群发生率(0.76%～1.31%)[12,13,23]。

本研究仅关注种植体早期失败率,即在修复前因骨结合失败而出现的种植体脱落,因为种植体早期失败与骨代谢关系甚密,而远期种植体脱落原因复杂,多与不良咬合应力、口腔卫生环境、副功能活动等相关。所以,本研究仅提取文献中种植体早期失败数据,避免结论偏差。本研究关于口服BPs患者,共纳入11篇英文文献,涉及1182颗种植体,Meta分析计算合并早期失败率为1.7%(95% CI:0.3%～3.9%),与种植手术相关的MRONJ发生率为0。其中,种植体早期失败率与既往大样本量文献报道的健康人群种植体早期失败率相当[23～25]。这说明总体水平来看,口服BPs患者不仅可接受种植手术,且早期成功率与健康人群大致相当。

有研究者提出口服BPs时间越长,种植体失败或MRONJ风险越高[21]。然而,美国口腔颌面外科医师协会2022年发布的专家共识认为,药物使用时间可能是一个危险因素,但其总体风险很低,因为有大样本量前瞻性随机对照试验报道,在口服BPs长达9年的患者群体重比较,差异无统计学意义的种植体失败率及MRONJ发生率[6]。另外,关于种植手术前是否需要停用BPs问题,2014年美国口腔颌面外科医师协会基于一篇动物实验结果提出对于伴服激素、抑制血管生成药物或服用BPs时间超过4年的患者术前建议停用2个月,术后3个月待骨愈合完成后再恢复药物使用。然而,越来越多研究报道结果与此不符,甚至矛盾[26]。所以美国口腔颌面外科医师协会2022年发布的专家共识认为,关于是否需要停药问题,目前没有统一意见,无法达成共识[6]。

因此,笔者建议对于未伴有其他全身系统性疾病、仅口服BPs的患者,在详细采集病史、完善临床检查后,可参照健康患者进行常规种植手术。但若患者同时伴有其他相关风险因素,如长期大量吸烟、大量服用糖皮质激素或抑制血管生成类药物等时,术前需向患者充分告知种植体早期失败甚至发生MRONJ的风险。术中尽量采用微创、精准的手术方式,将手术创伤降到最低,避免相关风险事件发生。

此外,静脉注射BPs(因肿瘤治疗需要)自2014年被列为种植手术禁忌证,至今鲜有大样本量关于静脉注射BPs患者种植失败率的报道。本文仅纳入2篇相关文献,涉及79颗种植体,平均静脉注射BPs时间均超过2年。结果显示,所有种植体均实现早期骨结合成功,但其中1例(5.6%)患者在种植术后18个月出现种植牙区域骨坏死,种植体连同死骨松动被手术取出。从本研究结果可以看出,静脉注射BPs患者种植体早期骨结合可能是可以实现的,但远期可能因种植体周围骨质代谢异常而发生出现MRONJ。美国口腔颌面外科医师协会报道使用BPs患者种植术后MRONJ发生率依旧未知[6]。但本研究结果初步显示,口服BPs患者种植术后MRONJ发生率为0,静脉注射BPs患者种植术后MRONJ发生率为5.6%。

综上所述,本研究通过单组率Meta分析方法,首次总结了口服或静脉注射BPs患者种植体早期失败率及MRONJ发生率,为临床评估相关风险提供了科学依据。但本研究也存在一些不足。首先,本研究纳入文献及病例数相对有限,部分文献未准确报道口服BPs剂量、频次及持续使用时间,造成无法按药物使用方法进行亚组分析,可能影响最终合并结果的解读。其次,MRONJ并非都发生于种植术后近期,部分病例发生于种植体负重后,所以要求足够长的随访时间,方可能出现目标事件。但纳入的部分文献仅报告了平均随访时间,未明确所有病例的具体随访时间,可能存在部分患者随访时间过短,影响合并MRONJ发生率的准确性。另外,本研究未检索除英语外的其他外文数据库,可能遗漏相关文献数据,影响研究结果的可靠性。最后,本研究纳入文献多为回顾性观察研究,研究间存在一定异质性,未来有必要开展高质量的前瞻性随机对照干预试验,进一步论证本研究观点,但考虑种植体早期失败率及MRONJ发生率总体较低,需开展多中心联合研究才能满足样本量要求。