GPD1基因新发突变p.K327N致高甘油三酯血症性急性胰腺炎反复发作1例报告

李孝尧， 段剑锋， 王大成， 陈显成， 张北源， 虞文魁

南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科， 南京 210008

1 病例资料

患者男性，47 岁，因“上腹痛1 月余，再发1 天”于2021年5月21日至本院重症医学科治疗。患者于2021年4 月18 日出现上腹痛，伴恶心，至当地医院就诊，查甘油三酯（TG）30.26 mmol/L，淀粉酶403 U/L，CT 提示胰腺肿胀，确诊为高甘油三酯血症性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis， HTG-AP），为患者第6 次发作。当地医院予禁食禁饮、抑酸、抑酶、降脂、补液等治疗后，患者TG 水平逐步下降，感染指标仍有波动，后患者自行出院。患者入院1 天前进食少量油腻食物后，再发上腹痛，伴恶心呕吐，遂于本科入院治疗。

患者2012 年时（36 岁）首次发作急性胰腺炎，当时采血呈乳糜状，TG 水平显著升高，确诊为重度HTG，排除胆道系统疾病及饮酒等因素外，确诊为HTG-AP。2012—2023 年反复发作8 次HTG-AP，TG 水平持续较高（图1）。患者既往无高血压、糖尿病病史，脂肪肝病史12年，吸烟史28年（60支/d）。患者12年前BMI为31.1 kg/m2，后BMI 波动于24.2～29.2 kg/m2。追问家族史，患者母亲有胰腺炎病史（已逝），家系中否认近亲结婚史，否认传染病史、过敏史，否认手术外伤史等。

图1 患者既往HTG-AP病史、TG水平及治疗情况Figure 1 Details of TG levels and disease time points of the proband

入院查体：体温39.8 ℃，心率120 次/min，呼吸17次/min，血压122/66 mmHg，神志清，精神萎，双鼻式吸氧5 L/min，睑结膜苍白，心律齐，心率偏快，双肺呼吸音对称，未闻及干湿啰音，腹软，上腹部轻压痛，无反跳痛，Murphy征阴性。实验室检查显示淀粉酶升高（133 U/L），炎症标志物C反应蛋白升高（111.3 mg/L）、降钙素原升高（0.097 ng/mL），肝功能异常，TBil 38.4 U/L，ALT 154 U/L，AST 204 U/L。白细胞计数（0.7×109/L）、血红蛋白（72 g/L）、血小板计数（40×109/L）均降低，排除血液系统疾病后考虑伴发严重感染导致的白细胞、红细胞、血小板减少。完善腹部CT 示胰腺肿胀坏死伴局部出血。入院诊断为：HTG-AP，HTG，粒细胞缺乏，血小板减少，重度贫血，急性肝损伤。

入院期间予禁食禁水，胃肠减压，抑酸抑酶，改善白细胞、红细胞、血小板减少，保肝，非诺贝特降脂，亚胺培南西司他丁钠+卡泊芬净+替考拉宁联合抗感染等治疗，TG 水平仍有波动，最高5.14 mmol/L，后予无脂配方营养支持，TG 水平波动于1.57～3.31 mmol/L。2021 年6 月3 日及6 月15 日复查CT 示胰腺炎包裹积液较前缩小，病情较前好转，感染控制，治疗有效，于2021 年6 月17日出院。出院后，患者先后于2021年8月和2022年5月再次发作两次轻型HTG-AP，当地医院予对症处理后好转。在随访期间内，患者服用非诺贝特200 mg/d，戒酒，规律运动（1 h/d），TG 水平保持在轻中度范围内（根据Dron 等［1］定义为2～9.9 mmol/L）；患者暴食或不规律服药时，TG 升高至16.49 mmol/L，后指导其进行低脂高蛋白饮食，规律服药及运动，2023 年3 月复诊TG 水平为2.45 mmol/L。

考虑患者反复发作HTG-AP且持续TG水平较高，获得患者知情同意后2021 年6 月行基因检测。抽取外周血2 mL（EDTA 抗凝），使用Gentra Puregene 血液试剂盒进行血样DNA 提取，由上海宝藤公司进行全外基因测序，发现患者存在GPD1 基因外显子8（Exon8）新发突变p. K327N（c. 981G＞C），该位点为杂合突变，mRNA 序列编号为NM_005276.4（图2）。脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白A-Ⅴ等基因无突变。设计PCR 引物序列：primer F 序列CCAGTTGGCACAGAAAATCC，primer R 序列CCTGTCC TCCAGTGAAAAGA，由安徽通用公司对患者血样DNA进行金标准Sanger 测序，在GPD1 基因位点p.K327N 进行重复验证测序（3次）验证结果。

图2 Sanger测序结果Figure 2 The GPD1 gene partial nucleotide sequences of the proband

2 讨论

AP 是临床常见的急危重症之一，主要表现为胰腺局部炎症，其中约20%会发展为重症AP，可累及远隔器官并出现全身炎症反应，病情凶险，且发病率及病死率逐年增高［2］。胆道疾病、酒精及HTG 为AP的三大病因，国外数据［3-4］显示HTG-AP 占AP 比例为1.3%～9%，而我国临床研究数据［5-6］显示HTG-AP 占AP 的比例高达10.36%～35.5%，是我国AP的第二大致病因素。

与其他病因相比，HTG 可直接导致胰腺腺泡细胞损伤诱发胰腺炎，研究［7-10］表明，HTG-AP患者病情更严重，复发率更高。基于病因，HTG 可分为原发型和继发型。继发型HTG多因患者其他疾病、药物或高脂饮食所致，如肥胖、糖尿病等代谢性疾病、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等口服药物。原发型HTG 为血脂代谢相关基因缺陷所致，包括脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白C-Ⅱ、载脂蛋白A-Ⅴ、3-磷酸甘油脱氢酶-1等［11］，导致代谢TG的能力丧失或低下，大多难以长期有效地控制TG 水平，进而造成患者反复发作HTG-AP。由于目前HTG-AP 的遗传图谱尚未完全识别，故对HTG-AP患者的基因研究显得尤为关键。

本研究报道了1例具有胰腺炎家族史的成年男性患者，携带GPD1 基因新发杂合突变p.K327N（c.981G＞C），且该患者反复TG 水平偏高，多次血样呈牛奶状脂血，共发作8次HTG-AP。GPD1基因编码3-磷酸甘油脱氢酶-1，位于染色体12q13.12 上，编码甘油-3-磷酸脱氢酶1，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖型GPD 家族成员。GPD1 在细胞质中催化磷酸二羟基丙酮（DHAP）和尼古丁腺嘌呤二核苷酸（NADH）向甘油-3-磷酸（G3P）和NAD的可逆转化，参与碳水化合物和脂类的代谢［12-13］。目前，GPD1缺乏导致HTG 的确切机制尚不明确，主流理论认为GPD1 突变可能通过限制G3P 向DHAP 的转化而导致肝脏中可用于TG 合成的G3P 数量增加，从而使得TG水平升高。此外，GPD1 突变导致肝脏中TG 合成增加，肝脏输出减少，脂肪酸流入肝脏增加，肝脏β-氧化受损，可能导致非酒精性肝脂肪变性及肝功能异常［14］。

以“hypertriglyceridemia and GPD1”“pancreatitis and GPD1”“GPD1 mutation”“高甘油三酯血症性and 磷酸甘油脱氢酶-1”“胰腺炎and磷酸甘油脱氢酶-1”为检索式在PubMed、中国知网等数据库中进行检索，检索时间为建库至2023 年3 月31 日，共检索到英文文献11 篇［12，14-23］，中文文献2 篇［24-25］，报道GPD1 基因变异患者36 例，女10 例，男17 例，余9 例性别未标明。其中35 例（97.2%）出现TG 水平升高，最高值范围为1.92～70.56 mmol/L；34 例（94.4%）出现肝功能异常，28 例（77.8%）存在肝脂肪变性。仅2例患者随访至成年（分别为23岁和31岁），均伴有TG 水平持续偏高；其他患者婴幼儿期一过性HTG，后TG 水平无需特殊治疗即可改善，未随访至成年期，未见AP 发生。本例患者为成年后发现存在HTG 并反复发作HTG-AP，尚为首次报道，药物（非诺贝特）、运动及健康饮食对控制TG 水平有重要作用。本研究提示了反复发作HTG 及HTG-AP 患者调查GPD1 基因背景的重要性。

综上所述，本研究报道了1 例反复发作HTG-AP 的中国成年男性患者，携带GPD1 新发杂合突变p.K327N（c.981G＞C），可能导致成年期HTG及HTG-AP的反复发作，拓展了GPD1 基因致病突变谱。在未来的临床诊断中，若胰腺炎患者出现HTG、肝酶升高、肝肿大、肝脂肪变性，应考虑进行基因检测以筛查是否存在GPD1 等基因突变。GPD1 相关性HTG 及胰腺炎、肝功能异常等临床症状的发病机制有待进一步的临床和基础医学研究进行探索。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：李孝尧、王大成负责课题设计，患者随访，撰写论文；段剑锋负责数据收集分析，采集血样；陈显成、张北源参与临床诊疗，修改论文；虞文魁负责指导论文撰写并最后定稿。